ALK-pozitivni karcinom pluća vrsta je karcinoma pluća nedovoljnih stanica (NSCLC) u kojem stanice karcinoma imaju mutaciju gena anaplastičnog limfoma kinaze (ALK). Mutacija je preuređivanje gena - abnormalna fuzija ALK i drugog gena, proteina poput 4 (EML4) koji je povezan s mikrotubulima. Ova fuzija uzrokuje stanične enzime (specijalizirane proteine) da šalju signale mutiranim stanicama raka upućujući ih da se brže nego obično dijele i množe. Rezultat: širenje raka pluća.
Kao i kod ostalih vrsta karcinoma pluća povezanih s genetskim mutacijama, preuređivanje ALK sada se može liječiti ciljanim terapijskim lijekovima, što vam omogućuje upravljanje karcinomom. To je dovelo do bolje stope preživljavanja kod pacijenata koji imaju karcinom pluća IV stadija.
Caspar Benson / Getty ImagesALK-pozitivni simptomi raka pluća
Mutacija ALK je daleko najčešća kod osoba s adenokarcinomom pluća, tipom NSCLC.
Ova vrsta raka obično započinje u blizini vanjskog dijela pluća, dalje od dišnih putova. Simptomi često započinju dok se rak ne proširi prema središtu pluća. Kad se simptomi pojave, obično se manifestiraju kroničnim kašljem i krvavim ispljuvkom.
Mlade žene i nepušači, koji možda nikada neće sumnjati da imaju rak, mogu razviti mutacije ALK. Vrlo je često da se ova vrsta karcinoma propusti sve dok nije u poodmakloj fazi.
Jednom kada vam se dijagnosticira rak pluća, stanice raka mogu se biopsirati i testirati na mutaciju.
Uzroci
Preuređivanje ALK prisutno je kod 3% do 5% posto ljudi s NSCLC-om. To na prvi pogled može zvučati kao mali broj, ali s obzirom na broj ljudi kojima se godišnje dijagnosticira rak pluća, to znači da ih ima oko 10 000 novootkrivenih slučajeva ALK-pozitivne bolesti svake godine u Sjedinjenim Državama.
Vrste mutacija prisutne u karcinomu pluća razlikuju se ovisno o vrsti karcinoma pluća. Iako je mutacija ALK najčešća u ljudi s adenokarcinomom pluća, u rijetkim slučajevima rak pluća ALK pronađen je u karcinomu skvamoznih stanica pluća (druga vrsta NSCLC) i karcinomu pluća malih stanica.
Ovaj fuzijski gen nije nasljedna mutacija poput BRCA mutacija koje se nalaze kod nekih ljudi s rakom dojke i nekih drugih vrsta raka. Ljudi koji imaju stanice raka pluća pozitivne na fuzijski gen EML4-ALK nisu rođeni sa stanicama koje su imale ovu mutaciju i nisu naslijedili tendenciju da imaju ovu mutaciju od svojih roditelja.
Umjesto toga, ovo je stečena mutacija koja se u nekim stanicama razvija zbog različitih čimbenika. Na primjer, izlaganje karcinogenima iz okoliša može oštetiti gene i kromosome i rezultirati mutiranim stanicama.
Uz to, fuzijski gen EML4-ALK nije isključivo povezan s rakom pluća. Može se naći i u neuroblastomu i anaplastičnom limfomu velikih stanica.
Faktori rizika
Određeni ljudi vjerojatnije imaju stanice raka s fuzijskim genom ALK:
- Mlađi pacijenti (55 godina i manje)
- Ljudi koji nikada nisu pušili (ili pušili vrlo malo)
- Žene
- Oni istočnoazijske nacionalnosti
U studijama su bolesnici s NSCLC mlađi od 40 godina bili pozitivni na fuzijski gen EML4-ALK 34% vremena u usporedbi s oko 5% ljudi svih dobnih skupina s NSCLC.
Dijagnoza
Preuređivanje ALK dijagnosticira se genetskim ispitivanjem (poznato i kao molekularno profiliranje). Liječnici uzimaju uzorak plućnog tumora biopsijom tkiva ili mogu pregledati uzorak krvi dobiven tekućom biopsijom. Ovi se uzorci provjeravaju na biomarkere koji pokazuju da je prisutna mutacija ALK.
Nekoliko drugih testova koji sugeriraju da može biti prisutna mutacija ALK uključuju:
- Krvna slika: Karcinoembrionalni antigen (CEA), koji je prisutan u nekim vrstama karcinoma, obično je negativan ili je prisutan na niskim razinama kod ljudi s mutacijama ALK.
- Radiologija: Snimanje ALK pozitivnog karcinoma pluća može se pojaviti drugačije nego kod ostalih vrsta NSCLC-a, što može pomoći u ranom izravnom testiranju mutacije.
Koga treba testirati na ALK mutaciju?
Nekoliko je organizacija surađivalo na izradi smjernica o tome. Konsenzus je da svi pacijenti s uznapredovalim stadijom adenokarcinoma trebaju biti testirani na ALK i druge genetske mutacije koje se mogu liječiti, bez obzira na spol, rasu, povijest pušenja i druge čimbenike rizika.
Neki liječnici za rak mogu preporučiti da se i drugi ljudi podvrgnu testiranju, a neki inzistiraju na tomesvatkos dijagnozom NSCLC prolaze genetsko testiranje.
Liječenje
ALK-pozitivan rak pluća liječi se oralnim lijekovima koji djeluju na smanjivanje uznapredovalih tumora raka pluća.
Lijekovi koje je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila za ciljanje na ALK pozitivan rak pluća nazivaju se ALK inhibitori i uključuju:
- Alecensa (alektinib)
- Alunbrig (brigatinib)
- Lorbrena (lorlatinib)
- Xalkori (krizotinib)
- Zykadia (ceritinib)
Ako ste testirali pozitivno na preslagivanje gena ALK, umjesto prvog liječenja obično se umjesto kemoterapije koriste ALK inhibitori. U nekim slučajevima liječnici mogu preporučiti započinjanje kemoterapije i započinjanje lijekova s ALK tek nakon što terapija prestane djelovati.
Kako djeluju inhibitori ALK
Tirozin kinaze su stanični proteini koji omogućuju slanje signala iz jedne stanice u drugu, a receptori tirozin kinaze smješteni na stanicama primaju te signale.
Da biste razumjeli kako djeluju ALK lijekovi za terapiju, zamislite stanični protein tirozin kinaze kao glasnika koji šalje poruku koju razumije samo receptor tirozin kinaze. Ako imate mutaciju ALK, imate pogrešnu poruku. Kada se pogrešna poruka "ubaci", signali se šalju centru rasta stanice govoreći da se stanice raka dijele bez zaustavljanja.
Lijekovi za inhibitor kinaze djeluju blokirajući receptor - kao da ste ga napunili betonom. Kao rezultat, nikad se ne prenosi signal koji poručuje stanicama raka da se dijele i rastu.
Važno je imati na umu da inhibitori tirozin kinaze nisu lijek za rak pluća, već liječenje koje omogućuje da se tumor kontrolira (slično kao što lijek za dijabetes može kontrolirati bolest, ali je neće izliječiti). Nadamo se da će se u budućnosti rak pluća liječiti kao i druge kronične bolesti.
Tim se lijekovima godinama može upravljati tumorima, smanjujući vjerojatnost širenja stanica karcinoma.
Otpornost
Karcinomi pluća u početku mogu vrlo dobro reagirati na lijekove ciljane terapije. Međutim, pacijenti s vremenom gotovo uvijek postanu otporni na lijekove.
Otpor se može razviti u roku od devet tjedana od početka liječenja, ali za neke ljude lijekovi mogu i dalje biti učinkoviti dugi niz godina.
Ako razvijete otpornost na inhibitor ALK, liječnik će isprobati novi lijek ili kombinaciju lijekova. U kliničkim ispitivanjima i dalje se proučavaju novi lijekovi za ljude koji razviju rezistenciju.
Možda će trebati prilagoditi i lijekove jer karcinomi mogu vremenom dodatno mutirati.
Na primjer, Lorbrena (loratinib) je odobren za ljude koji su se prethodno liječili drugim ALK inhibitorima. To je ALK inhibitor koji se koristi za liječenje nekih sekundarnih mutacija koje čine rak otpornim na druge ALK lijekove. Utvrđeno je da je učinkovit kod otprilike polovice ljudi koji su postali otporni na druge lijekove u ovoj klasi. Medijan trajanja djelovanja bilo je 12,5 mjeseci.
Komponente vitamina E mogu značajno ometati neke inhibitore ALK. Razgovarajte sa svojim liječnikom prije uzimanja vitamina E ili bilo kakvih dodataka tijekom liječenja karcinoma.
Nuspojave liječenja
Kao i drugi lijekovi protiv raka, ALK inhibitori imaju nuspojave. Oni bi trebali biti blagi u usporedbi sa nuspojavama kemoterapije, ali svejedno mogu biti neugodni i poremetiti svakodnevni život.
Česte nuspojave na Xalkori (krizotinib) uključuju:
- Poremećaji vida
- Mučnina
- Proljev
- Povraćanje
- Edem
- Zatvor
- Povišene transaminaze (povezane s oštećenjem jetre)
- Umor
- Smanjen apetit
- Infekcija gornjih dišnih putova
- Vrtoglavica
- Neuropatija
Još jedna rijetka, ali ozbiljna nuspojava koja je primijećena je razvoj intersticijske bolesti pluća, koja može biti fatalna.
Trošak
Noviji lijekovi koji ciljaju na abnormalnosti u stanicama raka poput ALK mutacija često imaju visoku cijenu. Ali postoje opcije.
Za one koji nemaju osiguranje postoje državni i privatni programi koji mogu pomoći. Za one koji imaju osiguranje, programi pomoći uz naplatu mogu pomoći u podmirivanju troškova.
U nekim slučajevima proizvođač lijeka može biti u mogućnosti isporučivati lijekove po smanjenim troškovima. I, što je najvažnije, možda ćete moći dobiti besplatan tretman ako sudjelujete u kliničkom ispitivanju.
Prognoza
Iako je ukupna petogodišnja stopa preživljavanja NSCLC oko 25%, a samo 2 do 7% za rak pluća u poodmakloj fazi, istraživači su otkrili da je medijan preživljavanja za osobe s ALK pozitivnim karcinomom pluća u stadiju 4 6,8 godina s pravom Ova stopa preživljavanja vrijedila je čak i za one čiji se rak pluća proširio na mozak (moždane metastaze).
Studija objavljena uTheNew England Journal of Medicineutvrdio je da liječenje Xalkori (krizotinib) rezultira medijanom preživljavanja bez napredovanja od približno 10 mjeseci. Otprilike je 50 do 60% stope odgovora na lijek. Ovo je dramatično otkriće jer sudionici studije već nisu pokazali napredak u kemoterapiji i imali su očekivanu stopu odgovora od 10% s projiciranim prosječnim preživljavanjem bez napredovanja od oko tri mjeseca.
Iako studije ne pokazuju povećanje ukupnog preživljavanja za sve tretmane preuređenja ALK, postoji očito poboljšanje kvalitete života koje se nude s ovim lijekovima i mogućnost da se bez progresije živi bez ozbiljnih nuspojava.
Riječ iz vrlo dobrog
Ako vam je dijagnosticiran rak, razgovarajte sa svojim liječnikom o mogućnostima genetskog testiranja. Dostupni su razni genetski testovi, a ponekad rezultati mogu pomoći u usmjeravanju liječenja. Ako je moguće, razmislite o odlasku u centar za rak koji pregleda velik broj pacijenata s rakom pluća kako biste imali pristup najnaprednijim mogućnostima testiranja i liječenja, kao i eksperimentalnom liječenju ako vas to zanima.