Kada je HAART postao UMJETNOST?

Antiretrovirusna terapija koristi se za liječenje HIV-a, a sastoji se od kombinacije lijekova koji blokiraju različite faze u ciklusu replikacije virusa. Čineći to, virus se može suzbiti na razinu koja se ne može otkriti gdje može malo naštetiti tijelu.

O učinkovitosti kombinirane antiretrovirusne terapije istraživači su prvi put izvijestili 1996. godine na Međunarodnoj konferenciji o AIDS-u u Vancouveru, koji su taj pristup nazvali HAART (visoko aktivna antiretrovirusna terapija).

Danas se pojam HAART rjeđe koristi i u medicinskoj je literaturi uglavnom zamijenjen pojednostavljenim ART-om (antiretrovirusna terapija). Promjena terminologije više je od puke semantike; odražava pomak u ciljevima i prednostima terapije HIV-om i korak dalje od onoga što je HAART povijesno implicirao.

Prije HAART-a

Kada su prvi slučajevi HIV-a identificirani u Sjedinjenim Državama 1982. godine, znanstvenici su požurili pronaći načine za liječenje virusa koji je imao malo prednosti u modernoj medicini.

Trebalo bi proći pet godina prije nego što je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila prvi antiretrovirusni lijek, nazvan AZT (zidovudin), u ožujku 1987. Pružio je javnosti prvo uvjerenje da bolest koja se uglavnom smatra smrtna kazna, mogla bi se jednog dana kontrolirati.

Unatoč ranom otkriću, AZT je pružio samo skromne pogodnosti, povećavajući vrijeme preživljavanja u prosjeku za 24 mjeseca.

Brzi razvoj rezistencije na lijek učinio je da se droga sve više koristi, dok su toksični učinci lijeka često ostavljali korisnicima tešku anemiju, probleme s jetrom i druge nepodnošljive komplikacije.

Do 1988. godine brzo su odobrena još tri lijeka - Hivid (ddC, zalcitabin), Videx (ddI, didanozin) i Zerit (d4T, stavudin) - koji se koriste u kombiniranim terapijama u nastojanju da se dodatno produži očekivano trajanje života. I iako su zasigurno pomogli, pokazali su se još toksičnijima od AZT-a i zahtijevali su složene sheme doziranja, često s više doza tijekom dana i noći.

Ono što su istraživači brzo počeli shvaćati jest da ti lijekovi - i oni koji slijede poput Viramunea (nevirapin) i Epivir (3TC, lamivudin) - nisu uspjeli postići trajnu kontrolu jer su svi imali slične mehanizme djelovanja i blokirali samo jednu od sedam faza ciklus replikacije virusa.

Predloženo je da bi usmjeravanjem na druge stadije virus imao mnogo manje mogućnosti za replikaciju i mogao bi se u potpunosti kontrolirati. To se obećanje počelo ostvarivati ​​1995. godine uvođenjem nove klase antiretrovirusnih lijekova poznatih kao inhibitori proteaze (PI).

Dolazak HAART-a

FDA je 1995. odobrila prvi inhibitor proteaze nazvan Invirase (sakvinavir), za razliku od ostalih antiretrovirusnih lijekova tog doba, koji su blokirali sposobnost virusa da "otme" genetski mehanizam stanice i pretvori je u tvornicu koja proizvodi HIV, PI blokirao sposobnost virusa da sastavi nove kopije sebe od strukturnih proteina.

Ovaj pristup jedan-dva pokazao se prekretnicom u rastućoj pandemiji.

Na konferenciji 1996. u Vancouveru izviješteno je da je strateška upotreba tri lijeka iz svake od dvije klase uspjela postići i održati neotkriveno virusno opterećenje, učinkovito stavljajući bolest u remisiju.

Novi pristup brzo je nazvan HAART i odmah primijenjen kao standard njege. Unutar tri kratke godine, smrtnost od HIV-a u Sjedinjenim Državama i Europi naglo je opala za više od 50% - što je prvi takav pad od početka pandemije.

Unatoč tome, HAART je bio daleko od savršenog, a prosječni životni vijek, iako se znatno poboljšao, ipak je bio manji od očekivanog stanovništva. Do početka stoljeća, dvadesetogodišnjak na antiretrovirusnoj terapiji mogao bi potencijalno doživjeti ranu pedesetu.

U tom kontekstu, izrazito učinkovit pokazatelj je HAART-ovih ograničenja jednako kao i njegove koristi.

Iza HAART-a

Do 2000. godine ograničenja dostupnih antiretrovirusnih lijekova postala su prijeko jasna. Unatoč sposobnosti postizanja suzbijanja virusa, korisnici bi mogli biti izuzetno izazovni iz nekoliko različitih razloga:

• Tadašnji inhibitori proteaze bili su povezani s potencijalno ozbiljnim metaboličkim učincima, uključujući lipodistrofiju (ponekad zastrašujuću preraspodjelu tjelesne masti), inzulinsku rezistenciju i srčane aritmije.
• AZT, Zerit i drugi lijekovi klasificirani kao inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) mogli bi uzrokovati ozbiljnu perifernu neuropatiju i potencijalno po život opasnu laktacidozu.
• Lijekovi tog vremena manje su "opraštali" i podlijegali su brzom razvoju rezistencije na lijekove ako je pridržavanje liječenja bilo išta manje od savršenog. Neki ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) poput Viramunea mogli su razviti rezistenciju sa samo jednom virusnom mutacijom .
• Neki inhibitori proteaze, poput Invirase, zahtijevale su tri kapsule svakih 8 sati - raspored koji je mnogima bilo teško održati dugoročno.

Ova su pitanja bila toliko problematična da se HAART standardno odgađao sve dok imunološka funkcija nije pala ispod određenog praga (naime, broj CD4-a manji od 350). Tada se vidjelo da rizici ranog liječenja nadmašuju koristi.

Sve se to promijenilo 2001. godine uvođenjem Vireada (tenofovirdizoproksil fumarat), nove vrste NRTI-a koja je imala mnogo manje nuspojava, mogla je prevladati duboku rezistenciju i trebala je samo jednu tabletu dnevno.

Do 2005. godine, s rastom stope očekivanog života i smanjenjem smrtnosti u svijetu, istraživači su uspjeli pokazati da je liječenje HIV-a u vrijeme postavljanja dijagnoze spriječilo ozbiljne i ne-povezane s HIV-om bolesti za nevjerojatnih 61%.

S univerzalnim tretmanom dijagnoze koji je postao novi standard u svijetu, medicinska zajednica počela je koristiti ART za opisivanje terapijskog pristupa koji je sada više nego samo "vrlo učinkovit".

UMJETNOST danas

Glavna razlika između HAART-a kasnih 1990-ih / početka 2000-ih i ART-a danas je u tome što se HIV uistinu može smatrati kroničnim stanjem kojim se može upravljati. 20-godišnjak s dijagnozom HIV-a danas ne samo da može živjeti i do 70-ih godina, već to mogu učiniti s lijekovima koji su sigurniji, dugotrajniji i lakši za uzimanje.

Noviji lijekovi i klase droga

Posljednjih godina razvijene su novije klase antiretrovirusnih lijekova koji napadaju virus na različite načine. Neki sprečavaju vezanje HIV-a na stanice domaćina (inhibitori ulaska / vezivanja), dok drugi blokiraju integraciju virusnog kodiranja u jezgru stanice domaćina (inhibitori integraze).

Uz to, stvorene su novije verzije PI, NRTI i NNRTI koje nude bolju farmakokinetiku (aktivnost lijeka), manje nuspojava i bolje profile rezistencije na lijekove.

Jedan od takvih primjera je ažurirana verzija Vireada pod nazivom tenofovir alafenamid (TAF). Umjesto da izravno isporučuje lijek, TAF je neaktivni "predlijek" koji tijelo pretvara u tenofovir. To smanjuje dozu s 300 mg na 25 mg s istim kliničkim rezultatima, istodobno smanjujući rizik od problema s bubrezima povezanim s primjenom Vireada.

Kombinirani lijekovi s fiksnim dozama

Sljedeći napredak u terapiji je razvoj kombinacija fiksnih doza (FDC) koji mogu pružiti cjelovitu terapiju sa samo jednom tabletom dnevno. Danas postoji 13 ovih cjelovitih lijekova koje je odobrila FDA.

Formulacije s jednim tabletama ne samo da su poboljšale stopu pridržavanja, već je pokazalo da značajno smanjuju rizik od teških bolesti i hospitalizacija u usporedbi s antiretrovirusnim terapijama s više tableta.

Redefiniranje kombinirane terapije

Pojam HAART dugo je sinonim za terapiju trostrukim lijekovima. I iako je istina da se ART obično sastoji od tri ili više antiretrovirusnih lijekova, poboljšana farmakokinetika sada je omogućila liječenje HIV-a sa samo dva antiretrovirusna lijeka.

FDA je 2019. odobrila prvu cjelovitu terapiju s dva lijeka poznatu kao Dovato, koja kombinira inhibitor integraze novije generacije nazvan dolutegravir, stariji NRTI nazvan lamivudin. Kombinacija se pokazala jednako učinkovitom kao i standardna trostruka terapija s manje nuspojava.

Daljnje okretanje definicije ART-a na njezino uho bilo je 2021. godine izdanje injekcijske terapije poznate kao Cabenuva.

Cabenuva je prvajednom mjesečnoterapija sposobna postići trajnu virusnu supresiju jednom injekcijom inhibitora integraze kabotegravirom i jednom injekcijom novijeg NNRTI nazvanog rilpivirin.

Ovakav napredak redefinira što ART znači i što bi mogao postati.

Riječ iz vrlo dobrog

Iako ciljevi antiretrovirusne terapije ostaju isti, ART danas samo naoko podsjeća na HAART iz prošlosti. Bez iznimke, koristi od liječenja uvelike nadmašuju bilo kakvu zabrinutost zbog lijekova ili njihovih nuspojava.

Štoviše, pogodnosti se šire i na one koji nisu zaraženi. Značajno istraživanje objavljeno u izdanju časopisa 2019TheLancetazaključio je da osobe s HIV-om koje postignu virus koji se ne može otkriti nemaju nikakve šanse da zaraze druge.

Ti čimbenici dodatno naglašavaju potrebu za testiranjem na HIV i ilustriraju zašto Američka radna skupina za preventivne usluge preporučuje jednokratno testiranje na HIV svih Amerikanaca u dobi od 15 do 65 godina kao dio rutinskog posjeta liječniku.