Što je retrovirus?

Virus humane imunodeficijencije (HIV) je retrovirus čiji su geni kodirani ribonukleinskom kiselinom (RNA) umjesto deoksiribonukleinskom kiselinom (DNA).

Retrovirus se razlikuje od tradicionalnog virusa po načinu na koji zaražava, replicira i uzrokuje bolest.

HIV je jedan od samo dva ljudska retrovirusa svoje klase, od kojih je drugi humani T-limfotropni virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Što je retrovirus?

HIV i HTLV klasificirani su kao obiteljski virusi IV skupine RNARetroviridae.Djeluju umetanjem svog genetskog materijala u stanicu, a zatim mijenjaju njenu genetsku strukturu i funkciju kako bi se replicirali.

HIV je dalje klasificiran kao lentivirus, vrsta retrovirusa koji se veže na specifični protein nazvan CD4.

Retroviridaevirusi moguzaraze sisavce (uključujući ljude) i ptice, a poznati su po tome što uzrokuju poremećaje imunodeficijencije, kao i tumore.

Njihova definirajuća karakteristika je enzim nazvan reverzna transkriptaza, koji transkribira RNA u DNA.

U većini slučajeva stanice pretvaraju DNK u RNK kako bi se mogle pretvoriti u razne proteine. No, kod retrovirusa se taj proces događa obrnuto (dakle "retro" dio), gdje se virusna RNA pretvara u DNA.

Kako HIV zarazi

HIV se razlikuje od HTLV-a po tome što je potonji deltaretrovirus. Iako su oboje karakterizirani reverznom transkripcijom, lentivirusi se agresivno repliciraju, dok deltaretrovirusi imaju minimalnu aktivnu replikaciju nakon utvrđivanja infekcije.

Da bi HIV mogao zaraziti druge stanice u tijelu, on prolazi kroz životni ciklus (ili replikaciju) u sedam koraka, što rezultira pretvaranjem stanice domaćina u tvornicu koja stvara HIV. Evo što se događa:

1. Vezanje: Nakon pronalaska i napada CD4 stanice, HIV se veže na molekule na površini CD4 stanice.
2. Fuzija: Jednom kada su stanice povezane, virusna ovojnica HIV-a stapa se sa staničnom membranom CD4, što omogućuje HIV-u da uđe u CD4 stanicu.
3. Obrnuta transkripcija: Nakon što se nađe unutar CD4 stanice, HIV oslobađa i zatim koristi enzim reverzne transkriptaze da pretvori svoju RNA u DNA.
4. Integracija: Obrnuta transkripcija daje HIV-u priliku da uđe u jezgru CD4 stanice, gdje jednom ulazeći oslobađa drugi enzim nazvan integraza, koji koristi za umetanje svoje virusne DNA u DNA stanice domaćina.
5. Replikacija: Sada kada je HIV integriran u DNK stanice domaćina CD4, on počinje koristiti uređaje koji se već nalaze u CD4 stanici kako bi stvorio duge lance proteina, koji su gradivni blokovi za više HIV-a.
6. Skup: Sada se nove HIV RNA i HIV proteini koje proizvodi stanica CD4 domaćina pomiču na površinu stanice i tvore nezreli (neinfektivni) HIV.
7. Pupanje: Ovaj nezreli HIV - koji nije u stanju zaraziti drugu CD4 stanicu - zatim silom izlazi iz CD4 stanice domaćina. Tamo oslobađa još jedan HIV enzim zvan proteaza, koji razbija duge proteinske lance u nezrelom virusu. Pritom stvara zreli - i sada zarazni - virus, koji je sada spreman zaraziti druge CD4 stanice.

Ciljevi za terapiju

Razumijevanjem gore opisanih mehanizama replikacije, znanstvenici mogu ciljati i blokirati određene faze životnog ciklusa HIV-a.

Prekidajući njegovu sposobnost replikacije, populacija virusa može se suzbiti na razinu koja se ne može utvrditi, što je cilj HIV antiretrovirusnih lijekova.

Trenutno postoji devet različitih klasa antiretrovirusnih lijekova koji se koriste za liječenje HIV-a, grupiranih prema stupnju životnog ciklusa koji blokiraju:

Inhibitor ulaska / privitka

Što rade: Vežu se za protein na vanjskoj površini HIV-a, sprečavajući HIV da uđe u CD4 stanice.

Lijek (i) u ovoj klasi: Fostemsavir

Inhibitor nakon vezivanja

Što rade: Blokiraju CD4 receptore na površini određenih imunoloških stanica koje HIV treba da uđe u stanice.

Lijek (i) u ovoj klasi: Ibalizumab-uiyk

Inhibitor fuzije

Što rade: Blokiraju HIV da uđe u CD4 stanice imunološkog sustava.

Lijek (i) u ovoj klasi: Enfuvirtide

CCR5 antagonisti

Što rade: Blokiraju CCR5 koreceptore na površini određenih imunoloških stanica koje HIV treba da uđe u stanice.

Lijek (i) u ovoj klasi: Maraviroc

Inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI)

Što rade: Blokiraju reverznu transkriptazu, enzim HIV koji treba napraviti svoje kopije.

Lijekovi u ovoj klasi: Abakavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil fumarat, zidovudin

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

Što rade: Vežu se i kasnije mijenjaju reverznu transkriptazu, enzim HIV treba napraviti svoje kopije.

Lijekovi u ovoj klasi: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin

Inhibitori proteaze (PI)

Što rade: Blokiraju HIV proteazu, enzim HIV treba napraviti svoje kopije.

Lijekovi u ovoj klasi: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir

Inhibitor prijenosa lanca integrase (INSTI)

Što rade: Blokiraju HIV integrazu, enzim HIV koji treba napraviti svoje kopije.

Lijekovi u ovoj klasi: kabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Poboljšavači farmakokinetike ("pojačivači")

Što rade: Koriste se u liječenju HIV-a za povećanje učinkovitosti lijeka protiv HIV-a koji je uključen u režim HIV-a.

Lijek (i) u ovoj klasi: Cobicistat

Zašto ne postoji jedan antiretrovirusni lijek koji može sve?

Zbog velike genetske varijabilnosti HIV-a, kombinirana antiretrovirusna terapija potrebna je za blokiranje različitih faza životnog ciklusa i osiguravanje trajne supresije. Do danas to nijedan antiretrovirusni lijek nije u stanju učiniti.

Izazovi i ciljevi

Lentivirusi se agresivno repliciraju - tijekom udvostručavanja vremena od 0,65 dana tijekom akutne infekcije - ali taj je postupak replikacije sklon pogreškama. To znači visoku stopu mutacije, tijekom koje se unutar osobe može razviti više varijanti HIV-a u roku od jednog dana.

Mnoge od ovih varijanti su neživotne i ne mogu preživjeti. Drugi su održivi i predstavljaju izazove liječenju i razvoju cjepiva.

Otpornost na lijekove

Jedan od značajnih izazova za učinkovito liječenje HIV-a je sposobnost virusa da mutira i razmnožava se dok osoba uzima antiretrovirusne lijekove.

To se naziva HIV rezistencija na lijekove (HIVDR) i može ugroziti učinkovitost trenutnih terapijskih mogućnosti i cilj smanjenja incidencije, smrtnosti i morbiditeta od HIV-a.

HIV divljeg tipa

Otpornost na lijekove HIV-om može se razviti kao rezultat nečega poznatog kao "divlji tip" HIV-a, koji je dominantna varijanta u neliječenom virusnom bazenu, zahvaljujući činjenici da može preživjeti kad druge varijante ne mogu.

Virusna populacija može se početi mijenjati tek kad osoba počne uzimati antiretrovirusne lijekove.

Budući da se neliječeni HIV tako brzo replicira i često uključuje mutacije, moguće je da se stvori mutacija koja može zaraziti stanice domaćina i preživjeti - čak i ako osoba uzima antiretrovirusne lijekove.

Također je moguće da mutacija otporna na lijekove postane dominantna varijanta i razmnožava se. Uz to, rezistencija se može razviti kao rezultat lošeg pridržavanja liječenja, što dovodi do višestruke rezistencije na lijek i neuspjeha liječenja.

Ponekad, kad su ljudi novo zaraženi HIV-om, nasljeđuju rezistentni soj virusa od osobe koja ih je zarazila - nešto što se naziva prenesena rezistencija. Moguće je čak i da netko tek zaražen naslijedi duboku rezistenciju na više lijekova protiv nekoliko klasa HIV lijekova.

Noviji tretmani protiv HIV-a nude veću zaštitu od mutacija

Tamo gdje neki stariji HIV lijekovi poput Viramune (nevirapin) i Sustiva (efavirenz) mogu razviti otpornost na HIV samo s jednom mutacijom, noviji lijekovi zahtijevaju brojne mutacije prije nego što se dogodi neuspjeh.

Razvoj cjepiva

Jedna od najznačajnijih prepreka stvaranju široko djelotvornog cjepiva protiv HIV-a je genetska raznolikost i varijabilnost samog virusa. Umjesto da se mogu usredotočiti na jedan soj HIV-a, istraživači moraju uzeti u obzir činjenicu da se on tako brzo replicira.

Ciklus replikacije HIV-a

Ciklus replikacije HIV-a traje nešto više od 24 sata.

I dok je postupak replikacije brz, nije najtočniji - svaki put se stvara mnogo mutiranih kopija, koje se zatim kombiniraju i tvore nove sojeve dok se virus prenosi između različitih ljudi.

Na primjer, u HIV-1 (jedan soj HIV-a) postoji 13 različitih podtipova i podtipova koji su geografski povezani, s 15% do 20% varijacija unutar podtipova i varijacija do 35% između podtipova.

To nije samo izazov u stvaranju cjepiva, već i zato što su neki mutirani sojevi otporni na ART, što znači da neki ljudi imaju agresivniju mutaciju virusa.

Drugi izazov u razvoju cjepiva je nešto što se naziva latentni rezervoari, a koji se uspostavljaju u najranijoj fazi HIV infekcije, a mogu učinkovito "sakriti" virus od imunološkog otkrivanja, kao i od učinaka ART-a.

To znači da ako se liječenje ikad zaustavi, latentno zaražena stanica može se reaktivirati, što uzrokuje da stanica ponovno počne proizvoditi HIV.

Iako ART može suzbiti razinu HIV-a, ne može eliminirati latentne rezervoare za HIV - što znači da ART ne može izliječiti HIV infekciju.

Izazovi latentnih rezervoara za HIV

Dok znanstvenici ne uspiju "očistiti" latentne rezervoare za HIV, malo je vjerojatno da će neko cjepivo ili terapijski pristup u potpunosti iskorijeniti virus.

Tu je i izazov imunološke iscrpljenosti koja dolazi s dugotrajnom HIV infekcijom. Ovo je postupni gubitak sposobnosti imunološkog sustava da prepozna virus i pokrene odgovarajući odgovor.

Bilo koja vrsta cjepiva protiv HIV-a, lijeka protiv AIDS-a ili drugog liječenja mora se stvoriti uzimajući u obzir iscrpljenost imunološkog sustava, pronalazeći načine za rješavanje i umanjivanje opadajućih sposobnosti imunološkog sustava osobe tijekom vremena.

Napredak u istraživanju cjepiva protiv HIV-a

Međutim, postignut je određeni napredak u istraživanju cjepiva, uključujući eksperimentalnu strategiju nazvanu "šutni i ubij". Nadamo se da će kombinacija agensa za uklanjanje latencije s cjepivom (ili drugim sredstvima za sterilizaciju) uspjeti ljekovitom, eksperimentalnom strategijom poznatom pod nazivom "šutni i ubij" (tzv. "Šok i ubij").

U osnovi je to postupak u dva koraka:

1. Prvo, lijekovi koji se nazivaju agenti za uklanjanje latencije koriste se za reaktivaciju latentnog HIV-a koji se skriva u imunološkim stanicama (dio "udarca" ili "šoka").
2. Tada, nakon što se imunološke stanice ponovno aktiviraju, imunološki sustav tijela - ili anti-HIV lijekovi - mogu ciljati i ubijati reaktivirane stanice.

Na žalost, samo agenti za preokret latencije nisu sposobni smanjiti veličinu virusnih rezervoara.

Uz to, neki od najperspektivnijih modela cjepiva do danas uključuju široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs) - rijetku vrstu antitijela koja je sposobna ciljati većinu varijanti HIV-a.

BNAbs su prvi put otkriveni u nekoliko HIV elitnih kontrolora - ljudi za koje se čini da imaju sposobnost suzbijanja replikacije virusa bez ART-a i ne pokazuju dokaze o napredovanju bolesti. Neka od ovih specijaliziranih antitijela, poput VRC01, sposobna su neutralizirati više od 95% inačica HIV-a.

Trenutno istraživači cjepiva pokušavaju stimulirati proizvodnju bNAb.

Studija iz 2019. koja uključuje majmune pokazuje obećanja. Nakon što su primili jednu injekciju cjepiva protiv HIV-a, šest od 12 majmuna u ispitivanju razvilo je antitijela koja su značajno odgodila infekciju, a - u dva slučaja - čak je i spriječila.

Ovaj je pristup još uvijek u ranoj fazi ispitivanja na ljudima, iako je u ožujku 2020. najavljeno da su znanstvenici prvi put uspjeli osmisliti cjepivo koje je induciralo ljudske stanice da generiraju bNAb.

Ovo je značajan razvoj događaja, nakon godina prošlih studija, koje su do ovog trenutka bile ometene nedostatkom snažnog ili specifičnog odgovora na bNAb.

Vektori HIV-a u genskoj terapiji

Inaktivirani HIV se sada istražuje kao potencijalni sustav isporuke za liječenje drugih bolesti - uključujući:

• Leukemija
• Teška kombinirana imunodeficijencija (SCID)
• Metakromatska leukodistrofija

Pretvarajući HIV u neinfektivni "vektor", znanstvenici vjeruju da mogu koristiti virus za isporuku genetskog kodiranja stanicama koje HIV preferirano zarazi.

Riječ iz vrlo dobrog

Boljim razumijevanjem načina na koji retrovirusi djeluju, znanstvenici su uspjeli razviti nove lijekove.

No, iako sada postoje mogućnosti liječenja koje prije nisu postojale, najbolje šanse osobe da živi dug, zdrav život s HIV-om svodi se na dijagnozu što je prije moguće redovitim testiranjem.

Rana dijagnoza znači raniji pristup liječenju - a da ne spominjemo smanjenje bolesti povezane s HIV-om i povećanje očekivanog životnog vijeka.