Pregled inhibitora JAK-a

Inhibitori Janus kinaze (JAK) skupina su lijekova koji inhibiraju aktivnost i odgovor jednog ili više enzima Janus kinaze (JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2). Ti enzimi obično potiču upalu i autoimunost. Ometajući signalne putove enzima, inhibitori JAK mogu se koristiti za liječenje raka i upalnih bolesti, poput reumatoidnog artritisa (RA) i psorijatičnog artritisa (PsA).

Inhibitori JAK dolaze u obliku tableta, što je obično privlačnije od potrebe za injekcijom ili infuzijom biološkog lijeka.

Jiaqi Zhou / Verywell

Trenutno je u SAD-u dostupno samo nekoliko lijekova koji inhibiraju JAK.

Oni su:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruksolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Svi odobreni JAK inhibitori ciljaju sve JAK enzime. Nekoliko drugih koji su trenutno u razvoju su selektivni za određene JAK enzime.

Što oni rade

Prekomjerna upala može predstavljati problem u uvjetima kao što su RA, rak i druga upalna stanja.

Citokini su upalni proteini koji se vežu za receptore na imunološkim stanicama. To signalizira JAK enzimima da dodaju kemijski fosfat svojim receptorima, što privlači pretvarač signala i aktivator proteina transkripcije (STAT). STAT proteini dodatno povećavaju upalu.

Prekomjerna aktivnost ovog procesa može vas učiniti osjetljivima na sve vrste autoimunih bolesti - stanja u kojima vaš imunološki sustav napada zdrava, normalna tkiva u vašem tijelu.

JAK enzimi glavno pridonose procesu koji stvara i održava autoimunost. Blokiranjem ovih enzima, JAK inhibitori inhibiraju autoimuni proces i smanjuju učinak poruka koje dolaze od citokina. To smiruje imunološki sustav koji loše puca, pomaže u ublažavanju upale i ublažava druge srodne simptome.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz je 2012. godine dobio odobrenje američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i jedan je od najčešće propisanih lijekova u svojoj klasi.

Koristi

Xeljanx je odobren za liječenje:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Ulcerozni kolitis

Iako trenutno nije odobren za drugu upotrebu, nekoliko studija sugerira da Xeljanz može biti učinkovit u liječenju:

• Crohnova bolest
• Alopecija areata
• Vitiligo
• Psorijaza
• Atopijski dermatitis

Lijek se može koristiti izvan oznake za ova i druga stanja.

Formulacije i doziranje

Lijek je dostupan u tableti od 5 miligrama (mg) i tableti s produljenim oslobađanjem od 11 mg.

U tijeku istraživanja

Istraživanje učinka Xeljanxa na psorijazu dalo je pozitivne rezultate.

Analiza 2019 uBritish Journal of Dermatologyobjedinjeni podaci iz jedne studije faze 2, četiri studije faze 3 i jedne dugotrajne produžne studije sastavljene od bolesnika s psorijazom koji su koristili tofacitinib. Istraživači su otkrili da su oni koji su koristili tofacitinib zabilježili smanjenje simptoma, uključujući kožne plakove, što je dovelo do poboljšana kvaliteta života.

Lijek se dobro podnosio, a sigurnosne i nuspojave bile su slične onima u liječenju antireumatskih lijekova (DMARD) koji modificiraju bolesti. Nadalje, sudionici koji su uzimali 10 mg dnevno pokazali su veće poboljšanje od onih koji su uzimali 5 mg dnevno.

Učinkovitost lijeka bila je usporediva s metotreksatom ili biološkim lijekom Enbrel (etanercept) u dozi od 50 tjedno. Viša doza bila je usporediva s dozom Enbrela od 100 mg tjedno.

Autori su zaključili da Xeljanz ima profil koristi i rizika sličan ostalim sistemskim tretmanima i bolja je opcija za ljude koji preferiraju oralnu terapiju od injekcijskih bioloških lijekova.

Xeljanz za reumatoidni artritis

Istraživanje objavljeno u izdanju časopisaLancetsugerira da su inhibitori JAK najsigurniji i najučinkovitiji tretman za alopeciju areata, autoimuno stanje zbog kojeg kosa pada na dijelovima. Vjeruje se da lijekovi blokiraju ključne signalne putove odgovorne za aktivnost bolesti.

Olumiant (baricitinib)

FDA je odobrila Olumiant 2018. godine.

Koristi

Olumiant je odobren za odrasle s umjereno do ozbiljno aktivnim reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu imali odgovarajući odgovor na terapije inhibitorima metotreksata ili faktora nekroze tumora (TNF).

U Europi je odobren kao lijek druge linije za umjereni do teški RA kod odraslih, bilo kao monoterapija (pojedinačno liječenje) ili u kombinaciji s metotreksatom.

Iako trenutno nije odobren za ovu upotrebu, studija iz 2020. godine sugerirala je da kombiniranje baricitiniba s antivirusnim sredstvima s izravnim djelovanjem može smanjiti infektivnost, replikaciju virusa i upalu povezanu s COVID-19.

Baricitinib je također proučavan kao liječenje psorijaze. Studija iz 2016. izvijestila je o značajnom poboljšanju simptoma, ali potrebno je više istraživanja. Primjena kod psorijaze smatra se nestalnom.

Formulacije i doziranje

Olumiant je dostupan u obliku tablete od 2 mg jednom dnevno. FDA nije odobrila dozu od 4 mg, navodeći ozbiljne nuspojave. Studije su pokazale da su infekcije gornjih dišnih putova i visoke razine kolesterola rijetke, ali češće kod baricitiniba u većim dozama. U

U tijeku istraživanja

Prema izvješću iz 2019. objavljenom uIstraživanje artritisa i njege,Olumiant monoterapija od 4 mg na dan pruža učinkovitu kontrolu bolesti kod ljudi s reumatoidnim artritisom.

Pacijenti u studiji koji nisu dobro reagirali samo na baricitinib pokazali su poboljšanu kontrolu bolesti kad je dodan metotreksat.

Jakafi (ruksolitinib)

Jakafi je FDA prvi put odobrio 2011. godine.

Koristi

Jakifi je odobren za liječenje:

• Srednja ili visoko rizična mijelofibroza, uključujući primarnu mijelofibrozu
• Mijelofibroza nakon policitemije vere
• Post-esencijalna mijelofibroza trombrocitemije

Ruxolitinib se može koristiti izvan oznake za nekoliko drugih indikacija.

Proučava se kao potencijalno liječenje bolesti presadka protiv domaćina. Do sada su rezultati obećavali kod ljudi s ovom bolešću koji nemaju ozbiljan proljev ili koji nisu dobro reagirali na druge dostupne terapije. U

Pod istragom je i zbog:

• Psorijaza plaka
• Alopecija areata
• Relapsirani difuzni limfom velikih B-stanica
• Periferni limfom T-stanica

Formulacije i doziranje

Ovaj lijek dostupan je u obliku tableta u dozama od 5 mg do 25 mg. Prije početka liječenja Jakafijem i tijekom uzimanja, mora se pratiti broj trombocita zbog rizika od trombocitopenije, anemije i neutropenije.

U tijeku istraživanja

Ruxolitinib (INCB18424) razvijen je za liječenje mijelofibroze srednjeg ili visokog rizika koja utječe na koštanu srž, te za policitemiju veru kada drugi tretmani nisu uspjeli. Dizajniran je da inhibira JAK1 i JAK2. Studije faze 3 pokazale su značajne koristi u ublažavanju simptoma mijelofibroze.

Krajem 2011., lokalni lijek Ruxolitinib odobren je za liječenje mijelofibroze. Odobren je 2014. godine za liječenje policitemije vere.

Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja ruxolitiniba za liječenje psorijaze plaka, alopecije areate, raka gušterače i dvije vrste limfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq je noviji lijek u ovoj skupini, koji je dobio odobrenje FDA 2019.

Koristi

Rinvoq je odobren za liječenje odraslih s umjereno do jako aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu dobro reagirali ili nisu mogli tolerirati metotreksat.

U tijeku su studije za Rinvoq kao tretman za:

• Crohnova bolest
• Ulcerozni kolitis
• Atopijski dermatitis
• Ankilozirajući spondilitis
• Psorijaza
• Psorijatični artritis
• Upalna bolest crijeva

Ove namjene nisu odobrene od strane FDA i stoga se smatraju nestalnim.

Formulacije i doziranje

Ovaj je lijek dostupan u obliku tablete od 15 mg koji se uzima jednom dnevno.

U tijeku istraživanja

Rezultati su općenito bili pozitivni za Rinvoq kao tretman za gore odobrene neodobrene svrhe.

Istraživanje objavljeno krajem 2019. izvijestilo je da je upadacitinib bio učinkovit i dobro se podnosi kod osoba s aktivnim ankilozirajućim spondilitisom koji nisu tolerirali ili dobro reagirali na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID). Autori su preporučili daljnje istraživanje lijeka za aksijalni tip sponiloartroze.

Što je u cjevovodu?

Lijekovi za cjevovode trenutno se razvijaju i ispituju, ali još uvijek nisu odobreni od strane FDA za bilo kakvu upotrebu. Svaki od ovih lijekova mora proći kroz tri faze kliničkih ispitivanja prije nego što se može dostaviti FDA-u na odobrenje.

Nekoliko inhibitora JAK probija se kroz cjevovod, prolazeći kroz klinička ispitivanja kojima je cilj utvrditi njihovu sigurnost i učinkovitost u liječenju različitih autoimunih stanja.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib je visoko selektivni inhibitor JAK1 koji se ispituje kao tretman za:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Upalna bolest crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis)
• HIV bolest

"Visoko selektivan" znači da cilja samo određene JAK enzime, a ne veliku skupinu. Istraživači pretpostavljaju da bi to moglo značiti veće doze s manje nuspojava.

Status

Završena su ispitivanja faze 3. Krajem 2019. godine proizvođač je podnio novu prijavu za lijek (NDA) zajedno s aplikacijom za prioritetni pregled, koja ponekad ubrzava postupak odobravanja.

U kolovozu 2020. FDA je odbila lijek zbog toksičnosti. Prijave su također predane regulatornim agencijama u Europi i Japanu.

Istaknuća istraživanja

Evo primjera izuzimanja iz dosadašnjih istraživanja filgotiniba.

Upotreba za RA:

• Dvije faze 2b ispitivanja RA pokazale su da je ovaj lijek učinkovit i u kombinaciji s metotreksatom i kao monoterapija.
• Pokusi faze 3 pokazali su da je filgotinib učinkovit za ljude s aktivnim RA koji nisu reagirali ili nisu mogli tolerirati biološke DMARD-ove i za one koji nikada nisu uzimali metotreksat.
• Jednogodišnje ispitivanje faze 3 pokazalo je da su rezultati konzistentni tijekom cijelog trajanja studije.
• Analizom uspoređujući filgotinib u različitim dozama i u kombinaciji s različitim RA lijekovima utvrđeno je da je dnevna doza od 100 mg ili 200 mg plus metotreksat najučinkovitiji režim liječenja RA. Autori navode da nema značajnog rizika od ozbiljnih nuspojava.

Koristite za druge bolesti:

• Za psorijatični artritis, ispitivanje faze 2 2020. pokazalo je da je filgotinib značajno poboljšao kvalitetu života povezanu sa zdravljem kod 131 sudionika.
• Za Crohnovu bolest, studija iz faze 2 iz 2017. godine pokazala je da je filgotinib značajno više dolazio do popuštanja simptoma od placeba kod osoba s aktivnom bolešću.
• Prema drugoj studiji do 2020. godine, čini se da filgotinib donosi blagotvorne promjene koje mogu smanjiti aktivaciju imunološkog sustava u HIV-u.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inhibira dva specifična enzima, JAK 1 i JAK 3, i trenutno se istražuje za liječenje reumatoidnog artritisa.

Status

Završena su ispitivanja faze 3 i proizvođač je podnio novu prijavu za lijek FDA-i. Ovaj lijek odobren je za liječenje reumatoidnog artritisa u Japanu pod robnom markom Smyraf.

Istaknuća istraživanja

• Pokazano je da lijek poboljšava ishode RA u dvije studije faze-2b.
• Dvije faze 3 ispitivanja pokazale su da peficitinib može poboljšati ishode kod ljudi s RA koji nisu dobro reagirali na druge lijekove i imaju umjereno do ozbiljno aktivnu bolest.
• Studije sugeriraju da je peficitinib superiorniji od placeba u smanjenju simptoma i suzbijanju oštećenja zglobova.
• Dobro se podnosi i ima pozitivne rezultate koji su ostali dosljedni tijekom cijelog trajanja jednogodišnjeg istraživanja.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib je pod istragom kao tretman za:

• Psorijaza plaka
• Kronična bolest transplantata protiv domaćina

Također se predlaže kao moguća terapija za COVID-19 zbog specifičnih učinaka na imunološki sustav.

Status

Trenutno su u tijeku ispitivanja faze 2 za ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti Itacitiniba za liječenje psorijaze plaka. Lijek je prešao u fazu 3 za kroničnu bolest transplantata protiv domaćina, unatoč neuspjehu u ispitivanjima za akutni oblik bolesti.

Od sredine 2020. još nisu započela istraživanja za COVID-19.

Istaknite istraživanje

Studija faze 2 objavljena 2016. godine pokazala je značajno poboljšanje u procjeni simptoma psorijaze u plaku.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib je oralni selektivni inhibitor JAK1 koji se trenutno istražuje za liječenje:

• Psorijaza plaka
• Atopijski dermatitis, umjeren do težak, u odraslih i adolescenata
• Vitiligo
• Alopecija Areata
• Autoimune bolesti s zahvaćenošću JAK1

Status

Ovaj lijek još nije odobren za nikakvu uporabu. U lipnju 2020. započela su klinička ispitivanja faze 2, faze 2b i faze 3 za abrocitinib kao liječenje atopijskog dermatitisa. Završeno je najmanje jedno ispitivanje faze 2 psorijaze u plaku. Ostale potencijalne primjene su u ranijim fazama studija.

Istaknuća istraživanja

• Abrocitinib je završio najmanje jednu fazu 2 studije koja je pokazala da poboljšava simptome i da se dobro podnosi.
• Istraživanje studije Britanskog udruženja dermatologa iz 2017. godine otkrilo je da se abrocitinib dobro podnosi i djelotvorno poboljšava simptome umjerene do teške psorijaze plaka.
• Studija iz 2018. sugerirala je da bi lijek mogao biti koristan kod upalnih bolesti općenito. Drugi rad te godine navodi dokaze iz studija na životinjama koji sugeriraju da se abrocitinib proučava za autoimune bolesti.

SHR0302

Vjeruje se da je SHR0302 vrlo selektivni inhibitor JAK1, JAK2 i JAK3. Istražuje se kao mogući način liječenja:

• Reumatoidni artritis
• Ankilozantni spondilitis
• Lupus
• Crohnova bolest
• Ulcerozni kolitis
• Alopecija areata
• Atopijski dermatitis
• Mioproliferativne novotvorine (vrsta raka krvi)
• Fibroza jetre (bolest jetre)

Status

Ovaj lijek još nije odobren za nikakvu uporabu. U svibnju 2020. istraživači iz SAD-a i Kine pokrenuli su klinička ispitivanja faze 2 za alopeciju areata, a kineski istraživači pokrenuli su ispitivanje faze 1 zbog oštećenja jetre. U lipnju 2020. započela su ispitivanja faze 2 i 3 za ankilozirajući spondilitis.

U 2019. godini započela su klinička ispitivanja faze 2 za ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest. Lijek je također dosegao fazu 2 ispitivanja za atopijski dermatitis. Očekuje se da će se ispitivanja faze 3 za reumatoidni artritis završiti 2022. godine. Preliminarno istraživanje započelo je za lupus.

Istaknuća istraživanja

Do sada je zaključeno i objavljeno vrlo malo istraživanja o ovom lijeku.

• Studija iz Kine iz 2019. godine sugerirala je da SHR0302 može inhibirati rast mioproliferativnih novotvorina i smanjiti upalu mijenjanjem signalnog puta JAK-STAT. Međutim, ti su učinci bili slabiji od Jakafijevih.
• Studija iz 2016. godine pokazala je da SHR0302 može ublažiti fibrozu jetre ciljanim funkcijama jetrenih zvjezdastih stanica.
• Studija iz 2016. pokazala je da je lijek izvršio brojne potencijalno korisne promjene u imunološkoj funkciji kod štakora s artritisom izazvanim lijekovima.

BMS-986165

BMS-986165 trenutno se proučava za liječenje:

• Psorijaza plaka (umjerena do teška)
• Crohnova bolest
• Ulcerozni kolitis
• Psorijatični artritis
• Lupus
• Autoimuna bolest

Status

Sredinom 2020. godine ovaj je lijek bio u fazi 3 ispitivanja psorijaze plaka; ispitivanja faze 2 za Crohnovu bolest, psorijatični artritis, lupus i ulcerozni kolitis; i ispitivanja faze 1 za autoimune bolesti općenito.

Istaknuća istraživanja

• Podaci studija II. Faze pokazuju da je lijek bio učinkovit u ublažavanju simptoma kod osoba s psorijazom plaka koje su uzimale 3 mg ili manje dnevno tijekom razdoblja od 12 tjedana.
• Studija iz 2019. godine navodi da je BMS-986165 jedinstven među inhibitorima JAK i da može imati svojstva što ga čini posebno učinkovitim protiv autoimunih bolesti.

Zašto cjevovodni lijekovi imaju nazive slične kodu?

U najranijim fazama novi lijek dobiva alfanumerički naziv. Kasnije mu se dodjeljuje generičko ime. Nakon što ga odobri FDA, proizvođač mu daje naziv marke. Imena lijekova obično se pišu s nazivom marke, a u zagradama generičkim nazivom.

Moguće nuspojave

Svi lijekovi imaju moguće nuspojave. Svaki JAK inhibitor ima svoj jedinstveni popis potencijalnih štetnih događaja.

Međutim, među njima se dijele neki. Neki uobičajeni mogu nestati nakon što se tijelo navikne na lijekove. Drugi mogu ustrajati i imati ozbiljnije učinke.

Uobičajen

Uobičajene nuspojave koje mogu nestati upotrebom uključuju:

• Proljev
• Glavobolja
• Simptomi prehlade, poput grlobolje ili curenja ili začepljenja nosa
• Vrtoglavica
• Lagane modrice
• Debljanje
• Nadutost i plinovi
• Umor

Teško disanje i druge ozbiljne i trajne nuspojave treba prijaviti svom liječniku. Nekima se može upravljati putem načina života i lijekova, dok drugima treba promjena lijekova.

Suzbijanje imunološkog sustava

Slično biološkim lijekovima i tradicionalnim DMARD-ovima, JAK inhibitori potiskuju imunološki sustav. Iako ih to čini korisnima, to znači da mogu povećati ranjivost na ozbiljne infekcije - posebno infekcije gornjih dišnih putova i mokraćnog sustava.

U kliničkim studijama neki su ljudi oboljeli od tuberkuloze (TB), vrlo ozbiljne bakterijske infekcije pluća. Ljudi koji uzimaju inhibitore JAK također imaju povećani rizik od zoster, virusne infekcije koja uzrokuje bolan osip.

Ako prestanete koristiti ove lijekove zbog infekcije (infekcija), vaš bi se imunološki sustav trebao normalizirati i ponovno početi sprečavati infekcije.

Neki ljudi mogu imati povećani rizik od raka jer lijekovi inhibitora JAK blokiraju imunološke procese odgovorne za prevenciju tumora.

Ostalo

Inhibitori JAK također mogu uzrokovati anemiju (nizak broj crvenih stanica) kod nekih ljudi. To je zbog načina na koji utječu na bjelančevine koje su tijelu potrebne za stvaranje crvenih krvnih stanica.

Inhibitori JAK također su poznati po smanjenju broja bijelih krvnih stanica, stanju koje se naziva limfopenija.

Ovi lijekovi mogu utjecati i na broj kolesterola.Lijekar će možda trebati propisati statin, kao što je Lipitor (atorvastatin), za regulaciju kolesterola.

Mogu se pojaviti krvni ugrušci, što rezultira povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja, duboke venske tromboze i plućne embolije.

Oštećenje jetre također je moguća štetna reakcija kod upotrebe inhibitora JAK. A ti su lijekovi kontraindicirani u bolesnika s divertikulitisom, jer mogu dovesti do viskozne perforacije.

Riječ iz vrlo dobrog

Ako imate autoimuno stanje i dobro vam ide sa starijim lijekovima (poput bioloških lijekova ili metotreksata), vjerojatno vam ne treba JAK inhibitor. Međutim, ako niste imali uspjeha u starijim tretmanima, JAK inhibitor može pružiti potrebno olakšanje.

Ovi su lijekovi prilično novi, a istraživači tek uče o njihovoj dugoročnoj sigurnosti.Možete razgovarati sa svojim liječnikom da biste vidjeli možete li ih uzimati zajedno s drugim lijekovima i dodacima (moguće su interakcije) i prijaviti bilo kakve zabrinjavajuće ili trajne nuspojave.

Što je u cjevovodu za liječenje RA?