Genetski i nasljedni faktori rizika za Alzheimerovu bolest

Alzheimerova bolest je neizlječivo stanje, koje uključuje gubitak pamćenja i kognitivnih vještina. Kako učestalost Alzheimerove bolesti i dalje raste, tako raste i pritisak da medicinska znanost otkrije uzrok bolesti. Je li genetski? Ako da, koji su nasljedni čimbenici rizika od Alzheimerove bolesti?

Priprema za razgovor s liječnikom pomaže vam da preuzmete veću kontrolu tijekom sastanka. Više se ne radi o paternalističkom liječniku. Riječ je o odgovornom vama.

ThomasBarwick / Getty Images

Genetski i nasljedni faktori rizika

Kako se u istraživanju Alzheimera razvijaju nova otkrića, znanstvenici počinju utvrđivati ​​dijelove slagalice koji se tiču ​​uzroka. Mnoga znanstvena otkrića ukazuju na snažnu vezu između Alzheimerove bolesti, genetike i nasljednih čimbenika rizika.

Alzheimerova bolest (AD) postaje poznata kao složeni "multifaktorski" poremećaj. To znači da, iako znanstvenici nisu svjesni kako točno počinje Alzheimerova bolest, vjeruju da je to uzrokovano okolinskim okolnostima u kombinaciji s genetskim čimbenicima (još jedan način opisivanja multifaktornog poremećaja).

Alzheimerove karakteristike

Da bismo čvrsto razumjeli kako genetika utječe na Alzheimerovu bolest, važno je biti svjestan nekih osnovnih činjenica o procesu bolesti. Znanstvenici znaju da Alzheimerovu bolest karakterizira razvoj abnormalnih proteina kao što je sljedeće:

• Amiloidni plakovi: zaštitni znak Alzheimerove bolesti u mozgu. Amiloidni plakovi su abnormalni proteinski fragmenti (zvani beta-amiloidi) koji se skupljaju i tvore plakove koji su toksični za neurone (živčane stanice).
• Neurofibrilarni zapetljaji (tau zaplete): abnormalne strukture u mozgu uzrokovane Alzheimerovom bolešću koje uključuju vrstu proteina koja se naziva tau. Tau obično pomaže u podupiranju struktura nazvanih mikrotubule. Mikrotubule funkcioniraju za transport hranjivih sastojaka iz jednog dijela živčane stanice u drugi. Ali, kod Alzheimerove bolesti, mikrotubule se urušavaju (zbog malformacije njegove strukture) i više nisu u stanju nositi hranjive sastojke potrebne za normalno funkcioniranje neurona.

I amiloidni plakovi i neurofibrilarni klupci ometaju sposobnost živčanih impulsa da putuju s jednog neurona (moždane stanice) na drugi. Na kraju, obje vrste abnormalnih proteina (tau tangle i beta-amiloid) uzrokuju smrt neurona. To rezultira gubitkom pamćenja, poremećajem u razmišljanju i na kraju dovodi do demencije.

U osnovi postoje dvije vrste Alzheimerove bolesti, uključujući ranu i kasnu Alzheimerovu bolest. Svaka vrsta AD uključuje genetski uzrok ili genetsku predispoziciju (rizik).

Genetika 101

Da bismo temeljito razumjeli genetske i nasljedne čimbenike rizika od Alzheimerove bolesti, važno je poznavati neke uobičajene genetske pojmove, koji uključuju:

• Nasljedna bolest: može se prenijeti s jedne generacije na drugu
• Genetska bolest: može ili ne mora biti nasljedna, ali genetska bolest je uvijek rezultat promjene u genomu
• Genom: cjelovit DNK-set osobe koji se nalazi u svakoj stanici tijela. Genom je poput nacrta koji sadrži upute za izradu i održavanje funkcije svake stanice (organa i tkiva) u tijelu.
• Gen: segment nasljednih podataka koji se sastoje od DNA koja se od roditelja prenosi na svoju djecu. Geni imaju fiksni položaj, organizirani u obliku pakiranja u jedinice koje se nazivaju kromosomi. Oni upućuju stanicu na poslove poput toga kako funkcionirati, kako stvarati proteine ​​i kako se popraviti.
• Proteini: proizvedeni slijedeći upute iz genetskih podataka - sve stanice u tijelu trebaju proteine ​​da bi funkcionirale. Proteini određuju kemijsku strukturu (karakteristike) stanice, a stanice čine tkiva i organe u tijelu. Stoga proteini određuju osobine tijela.
• DNA (deoksiribonukleinska kiselina): kemikalija koja čini molekulu dvostruke zavojnice koja kodira genetske informacije. DNA ima 2 važna svojstva: može napraviti svoje kopije i nositi genetske informacije.
• Kromosom: kompaktna struktura (sadržana unutar jezgre stanice) koja uključuje duge dijelove DNA koji su čvrsto smotani u paket. To omogućuje DNK da stane unutar stanice. Kromosomi sadrže tisuće gena koji funkcioniraju kako bi prenijeli genetske informacije. Ljudi imaju ukupno 46 kromosoma (23 od oca i 23 od majke). S dva kompleta kromosoma, potomstvo nasljeđuje dvije kopije svakog gena (uključujući po jednu kopiju od svakog roditelja).
• Genetska mutacija: trajna promjena gena koja može uzrokovati bolest i može se prenijeti na potomstvo. Obiteljska Alzheimerova bolest s ranim početkom uključuje mutacije gena na određenim kromosomima, brojevima 21, 14 i 1.
• Varijanta gena: genom svakog čovjeka (kompletan set DNK) sadrži milijune njih. Varijante doprinose individualnim karakteristikama (poput boje kose i očiju). Nekoliko je varijanti povezano s bolešću, ali većina varijanti nije potpuno razumljiva s obzirom na njihov utjecaj.
• Gen apolipoproteina E (APOE): gen koji sudjeluje u stvaranju proteina koji pomaže u prenošenju kolesterola (i drugih masti) i vitamina kroz tijelo (uključujući mozak). Postoje tri vrste APOE gena; varijanta gena APOE4 predstavlja glavni poznati faktor rizika za kasnu pojavu Alzheimerove bolesti. Smješten je na 19. kromosomu.

Kako geni utječu na Alzheimerovu bolest

Geni doslovno kontroliraju svaku funkciju u svakoj od stanica ljudskog tijela. Neki geni određuju karakteristike tijela, poput boje očiju ili kose osobe. Drugi čine da osoba vjerojatnije (ili manje vjerojatno) oboli od bolesti.

Identificirano je nekoliko gena koji su povezani s Alzheimerovom bolešću. Neki od ovih gena mogu povećati rizik od dobivanja Alzheimerove bolesti (oni se nazivaju rizični geni). Drugi geni, od kojih je većina rijetka, jamče da će osoba razviti bolest. Oni se nazivaju determinističkim genima.

Precizna medicina

Znanstvenici marljivo rade na identificiranju genetskih mutacija Alzheimerove bolesti u nadi da će otkriti individualizirane metode prevencije ili liječenja poremećaja. Ovaj pristup naziva se "preciznom medicinom", jer ispituje individualnu varijabilnost gena osobe, kao i način života osobe (prehrana, socijalizacija i još mnogo toga) i okoliš (izloženost zagađivačima, otrovnim kemikalijama, ozljedama mozga i drugim čimbenici).

Genetske mutacije i bolesti

Bolesti su obično uzrokovane genetskim mutacijama (trajna promjena jednog ili više specifičnih gena). Zapravo postoji više od 6000 genetskih poremećaja koje karakteriziraju mutacije u DNA, prema Vladi države Victoria.

Kada se genetska mutacija koja uzrokuje određenu bolest nasljeđuje od roditelja, osoba koja naslijedi tu gensku mutaciju često će oboljeti od te bolesti.

Primjeri bolesti uzrokovanih genskom mutacijom (nasljedni genetski poremećaji) uključuju:

• Anemija srpastih stanica
• Cistična fibroza
• Hemofilija
• Rano nastala obiteljska Alzheimerova bolest

Važno je napomenuti da je rana obiteljska Alzheimerova bolest uzrokovana mutacijom gena rijetka i obuhvaća vrlo mali segment onih kojima je dijagnosticirana AD.

Genetika i kasni početak

Kasno nastala Alzheimerova bolest

Jedan gen koji je čvrsto povezan s genskom varijantom (promjenom) koja povećava rizik od kasne pojave Alzheimerove bolesti je gen APOE4. Kada promjena gena poveća rizik od bolesti, a ne da je izazove, to se naziva genetskim čimbenikom rizika. Iako nije točno kako APOE4 povećava rizik od dobivanja AD, znanstvenici vjeruju da je rizik povezan s kombinacijom čimbenika - uključujući okoliš, način života i genetske čimbenike.

Čimbenici okoliša uključuju stvari poput pušenja ili izloženosti drugim vrstama otrovnih tvari. Čimbenici životnog stila uključuju prehranu, vježbanje, socijalizaciju i još mnogo toga.Kada je riječ o genetskim čimbenicima, istraživači nisu pronašli određeni gen koji izravno uzrokuje kasno nastali oblik Alzheimerove bolesti, ali znaju da gen APOE4 povećava rizik od pojave kasnog Alzheimerove bolesti.

Što je alel?

Alel je varijantni oblik gena. Pri začeću, embrij dobiva alela gena od majke, a alela gena od oca. Ova kombinacija alela je ono što određuje genetske karakteristike poput boje očiju ili kose osobe. Gen APOE nalazi se na kromosomu broj 19 i ima tri uobičajena alela, uključujući:

• APOE-e2: rijedak alel za koji se smatra da pruža određenu zaštitu od Alzheimerove bolesti
• APOE-e3: alel za koji se smatra da je neutralan što se tiče rizika od Alzheimerove bolesti, ovo je najčešći alel gena APOE
• APOE-e4: treći alel, za koji je utvrđeno da povećava rizik da osoba kasnije oboli od Alzheimerove bolesti. Osoba može imati nula, jedan ili dva APOE4 alela (ne nasljeđujući nijednog od roditelja, jedan alel od jednog roditelja ili jedan alel od svakog roditelja).

Važno je napomenuti da neće svi s alelom APOE4 nužno dobiti Alzheimerovu bolest. To je možda zato što su uključeni mnogi čimbenici - uz genetsku vezu s bolešću - poput čimbenika okoliša i načina života.

Stoga, osoba koja naslijedi APOE4 alel gena nije sigurna da će dobiti Alzheimerovu bolest. S druge strane, mnogi ljudi kojima se dijagnosticira AD nemaju APOE4 oblik gena.

Ostali geni povezani s kasnim nastankom Alzheimerove bolesti

Prema Mayo Clinic, nekoliko drugih gena, uz APOE4, povezano je s povećanim rizikom od kasnog nastanka Alzheimerove bolesti. To uključuje:

• ABCA7: točan način na koji je uključen u povećani rizik od AD nije dobro poznat, ali smatra se da ovaj gen igra ulogu u tome kako tijelo koristi kolesterol
• CLU: igra ulogu u čišćenju beta-amiloida iz mozga. Normalna sposobnost tijela da čisti amiloid vitalna je za prevenciju Alzheimerove bolesti.
• CR1: ovaj gen stvara nedostatak proteina, što može pridonijeti upali mozga (još jedan simptom koji je čvrsto povezan s Alzheimerovom bolešću)
• PICALM: ovaj je gen uključen u metodu kojom neuroni međusobno komuniciraju, promičući zdravo funkcioniranje moždanih stanica i učinkovito stvaranje sjećanja
• PLD3: uloga ovog gena nije dobro shvaćena, ali povezana je sa značajnim povećanjem rizika od AD
• TREM2: ovaj gen igra ulogu u regulaciji odgovora mozga na upalu. Smatra se da inačice TREM2 povećavaju rizik od AD.
• SORL1: varijacije ovog gena na kromosomu 11 mogu biti povezane s Alzheimerovom bolešću

Genetika i rani početak

Druga vrsta Alzheimerove bolesti, nazvana Alzheimerova bolest s ranim početkom, javlja se kod ljudi u srednjim 30-im do 60-im godinama.

Jedan oblik rane Alzheimerove bolesti - nazvan ranom obiteljskom Alzheimerovom bolešću (FAD) - nasljeđuje se od roditelja onim što se naziva autosomno dominantnim obrascem. To znači da je samo jednom roditelju potreban nedostatak kopije gena da bi dijete razvilo poremećaj. Genska mutacija koja uzrokuje rani FAD jedna je od nekoliko mutacija koje se javljaju na kromosomima 21, 14 i 1.

Kada djetetova majka ili otac nose genetsku mutaciju za rano nastalu FAD, dijete ima 50% šanse da naslijedi mutaciju, prema Nacionalnom institutu za starenje. Zatim, ako se mutacija naslijedi, postoji vrlo velika vjerojatnost da dijete odraste da razvije ranu obiteljsku Alzheimerovu bolest.

Imajte na umu, premda se Alzheimerova bolest s ranim početkom javlja u 5% svih slučajeva AD, prema Mayo Clinic, genetski oblik ranog Alzheimera (FAD s ranim početkom) javlja se u samo 1% onih kojima je dijagnosticirana bolest. Drugim riječima, neki slučajevi ranog nastanka Alzheimerove bolesti nisu genetski povezani.

FAD s ranim početkom može biti uzrokovan jednom od nekoliko mutacija gena na kromosomu 21, 14 i 1, uključujući gene koji se nazivaju:

• Amiloidni prekursorski protein (APP)
• Presenilin 1 (PSEN1)
• Presenilin 2 (PSEN2)

Sve ove mutacije uzrokuju stvaranje abnormalnih proteina i smatra se da imaju ulogu u proizvodnji amiloidnih plakova - značajnog simptoma Alzheimerove bolesti.

Genetsko ispitivanje

Genetska ispitivanja često se provode prije provođenja Alzheimerovih istraživačkih studija. To pomaže znanstvenicima da identificiraju ljude s genskim mutacijama ili varijacijama povezanim s Alzheimerovom bolešću. To također pomaže znanstvenicima da identificiraju rane promjene u mozgu kod sudionika studije, u nadi da će omogućiti istraživačima razvoj novih strategija prevencije Alzheimerove bolesti.

Budući da postoji toliko mnogo čimbenika, osim genetike, koji utječu na to hoće li osoba dobiti Alzheimerovu bolest kasno ili ne, genetsko testiranje ne precizno predviđa kome će se dijagnosticirati AD, a kome ne.

Iz tog razloga nije poželjno da opća populacija traži genetsko testiranje samo iz tog razloga. To može predstavljati više bespotrebnu brigu nego stvarnu prognozu rizika.

Riječ iz vrlo dobrog

Važno je razgovarati sa svojim liječnikom kako biste dobili zdrav medicinski savjet prije donošenja odluke o provođenju genetskog testiranja. Rezultate genetskog testiranja na Alzheimerovu bolest teško je protumačiti. Također postoje mnoge tvrtke koje nisu medicinski kompetentne za provođenje genetskog testiranja ili koje ne nude dobre savjete o interpretaciji genetskih testova.

Ako neka osoba ima genetsku predispoziciju za AD i podvrgne se genetskom testiranju, to bi moglo utjecati na njezinu prihvatljivost za određene vrste osiguranja, poput invalidskog osiguranja, životnog osiguranja ili osiguranja dugotrajne njege. Razgovor sa svojim primarnim liječnikom najbolji je prvi korak u osiguravanju da razmatrate svoje mogućnosti prije nego što nastavite s genetskim testiranjem.

Genetsko ispitivanje raka dojke