dlerick / Getty Images
Kada su prvi put predstavljeni 2015. godine, nova klasa lijekova protiv kolesterola - inhibitori PCSK9 - stvorila je veliku buku u tisku, pa čak i u kardiološkoj zajednici. Pokazalo se da su prvi inhibitori PCSK9 koje je odobrila FDA - Repatha (evolucumab) i Praluent (alirocumab) izuzetno učinkoviti u smanjenju LDL kolesterola („lošeg“ kolesterola), a mnogi su stručnjaci bili optimistični da će se ovi lijekovi pokazati izvrsnom alternativom za ljude koji su imali poteškoća s uzimanjem ili radije ne bi uzimali statine.
Od tada (kao što je to često slučaj s novim, visoko cijenjenim lijekovima), ovaj je početni entuzijazam ublažio iskustvo, a kliničari su razvili realnija očekivanja od inhibitora PCSK9.
Dva glavna klinička ispitivanja sada su pokazala konačnu korist za Repathu (evolokumab) i Praluent (alirokumab) u smanjenju glavnih kardiovaskularnih događaja. Kao odgovor na zabrinutost zbog cijena, proizvođači lijekova također su snizili cijene tih lijekova i proširili programe popusta, čineći ih pristupačnijima.
Kako djeluju inhibitori PCSK9?
Inhibitori PCSK9 su monoklonska antitijela koja se vežu i inhibiraju enzim za regulaciju kolesterola nazvan proprotein konvertaza subtilisin / keksin 9 "(PCSK9). Prekidajući enzim PCSK9, ova klasa lijekova može znatno smanjiti razinu LDL kolesterola u cirkulaciji. Djeluje poput ovaj:
Površina stanica jetre sadrži LDL receptore, koji vežu kružeće LDL čestice (koje sadrže LDL kolesterol) i uklanjaju ih iz krvi. I LDL čestice i LDL receptori potom se premještaju u stanice jetre, gdje se LDL čestice rastavljaju. LDL receptori se zatim vraćaju na površinu stanica jetre, gdje mogu "zarobiti" više LDL čestica.
PCSK9 je regulatorni protein koji se također veže za LDL receptore u stanicama jetre. LDL receptori vezani PCSK9 ne vraćaju se natrag na površinu stanice, već se razgrađuju unutar stanice.
Stoga PCSK9 ograničava sposobnost jetre da uklanja LDL kolesterol iz krvotoka. Inhibiranjem PCSK9, ovi novi lijekovi učinkovito poboljšavaju sposobnost jetre da uklanja LDL kolesterol iz cirkulacije i smanjuju razinu LDL u krvi.
Kad se inhibitor PCSK9 doda terapiji visokim dozama statina, razina LDL kolesterola rutinski se kreće ispod 50 mg / dL, a često na 25 mg / dL ili manje.
Inhibitori PCSK9
Kada je početkom 2000-ih otkriven regulatorni protein PCSK9, znanstvenici su odmah prepoznali da bi inhibicija ovog proteina trebala rezultirati znatno smanjenom razinom LDL kolesterola. Tvrtke za lijekove odmah su krenule u trku za razvojem inhibitora PCSK9.
Impresivno je da je ovaj usmjereni napor tako brzo doveo do razvoja i odobravanja učinkovitih inhibitora PCSK9. Oba dostupna lijeka - Repatha, koji je razvio Amgen, i Praluent, koji su razvili Sanofi i Regeneron, monoklonska su antitijela. Prednost monoklonskog antitijela je u tome što je dizajnirano da djeluje samo na ciljani protein (u ovom slučaju PCSK9) i, teoretski, barem nigdje drugdje.
Oba dostupna lijeka moraju se davati potkožnom injekcijom (poput inzulinske terapije) i daju se jednom ili dva puta mjesečno.
Klinička ispitivanja s inhibitorima PCSK9
Rana klinička ispitivanja provedena su s evolukumabom (ispitivanja OSLER) i alirokumabom (ispitivanja ODYSSEY), osmišljena za procjenu sigurnosti i podnošljivosti ovih novih lijekova.
U tim je ispitivanjima preko 4.500 pacijenata čija se razina kolesterola pokazala teškom za liječenje primilo jedan ili drugi od ovih lijekova. Pacijenti su randomizirani da primaju ili inhibitor PCSK9 zajedno sa statinskim lijekom ili samo statinski lijek. Imajte na umu danijedan pacijent nije liječen samo inhibitorom PCSK9. Svi sudionici studije primili su statine.
Rezultati u svim tim ispitivanjima bili su slični - LDL kolesterol je smanjen u bolesnika koji su primali inhibitor PCSK9 za oko 60% u usporedbi s kontrolnim skupinama liječenim samo statinom. Ova rana ispitivanja nisu posebno dizajnirana za mjerenje poboljšanja kardiovaskularnih ishoda, ali promatrani ishodi kod ljudi randomiziranih na primanje inhibitora PCSK9 izgledali su obećavajuće.
Krajem 2016. studija GLAGOV pokazala je da su kod 968 osoba s bolestima koronarnih arterija (CAD) koje su bile randomizirane na liječenje ili evolokumabom i statinom ili samo statinom, oni koji su primali evolokumab zabilježili (u prosjeku) smanjenje volumena za 1% njihovih aterosklerotskih plakova - sasvim povoljan ishod.
Prvo veliko ispitivanje osmišljeno za procjenu kliničkih ishoda na inhibitoru PCSK9, ispitivanje FOURIER, objavljeno je početkom 2017. Ova velika studija obuhvatila je preko 27 000 ljudi s CAD-om i ponovno ih randomizirala da primaju evolokumab plus statin nasuprot statinu. Nakon prosječnog vremena praćenja od 22 mjeseca, klinički ishodi u skupini koja je primala evolokumab značajno su poboljšani sa statističkog stajališta, iako samo u umjerenoj mjeri. Točnije, rizik od srčanog udara smanjen je za 1,5%, rizik od potrebe za invazivnom medicinskom terapijom također za 1,5%, a rizik od moždanog udara za 0,4%. Učestalost smrti nije bila značajno smanjena. Iako je vjerojatno da će se veličina kliničke koristi poboljšati s duljim vremenom praćenja, dokumentiranje toga sigurno će potrajati još nekoliko godina.
U studenom 2018. objavljeni su rezultati pokusa ODYSSEY-OUTCOMES za alirokumab: istraživači su na kraju utvrdili da je rizik od ponovljenih kardiovaskularnih događaja manji kod onih koji su primali alirokumab nego kod onih koji su dobivali placebo.
Nuspojave s inhibitorima PCSK9
U kliničkim studijama s inhibitorima PCSK9, većina je bolesnika imala barem neke nuspojave - uglavnom kožne reakcije na mjestu injekcije, ali nuspojave su uključivale i bolove u mišićima (slične mišićnim nuspojavama statina) i neurokognitivne probleme (konkretno, amneziju i oštećenje pamćenja). U početnim studijama ova posljednja nuspojava viđena je u otprilike 1 posto bolesnika randomiziranih na inhibitor PCSK9.
Učestalost kognitivnih problema, iako je niska, podigla je neke upozoravajuće zastave. U podstudiji ispitivanja FOURIER nije bilo značajnih razlika u kognitivnoj funkciji između ljudi koji su primali evolokumab i statin, u usporedbi s osobama koje su primale samo statin. Međutim, ostaje otvoreno pitanje može li povišenje razine kolesterola na vrlo niske razine kroz dulje vremensko razdoblje povećati rizik od kognitivnog pada, bez obzira na to koji se lijekovi koriste. Opet, potrebno je dugoročno praćenje kako bi se bolje riješilo ovo važno pitanje.
Inhibitori PCSK9 u perspektivi
Inhibitori PCSK9 doista se mogu pokazati velikim probojom u liječenju kolesterola i smanjenju kardiovaskularnog rizika. Međutim, unatoč svom entuzijazmu koji iskazuju mnogi kardiolozi, zasad bismo trebali držati stvari u ispravnoj perspektivi.
Prvo, iako se čini da su se kardiovaskularni ishodi s tim novim lijekovima značajno poboljšali (u relativno kratkotrajnim studijama), veličina poboljšanja do sada nije jako velika. Bit će potrebno dugoročno praćenje kako bi se zaista vidjelo koliku korist ovi lijekovi donose - i, posebno, hoće li na kraju pružiti dugoročnu korist od smrtnosti.
Drugo, kao i svi moderni „dizajnerski lijekovi“ (lijekovi po mjeri za određenu molekularnu metu), inhibitori PCSK9 i dalje su skupi. Njihova uporaba, barem u početnim godinama, gotovo će sigurno biti ograničena na ljude koji su u vrlo visokom riziku i čiji se rizik ne može značajno smanjiti statinima - poput ljudi s obiteljskom hiperkolesterolemijom.
Treće, dok se o tim lijekovima govori kao o zamjeni za terapiju statinima, trebali bismo pažljivo napomenuti da su ih dosadašnja klinička ispitivanja koristilauz tostatini, a ne umjesto statina. Dakle, zapravo nemamo kliničkih podataka koji bi nam rekli mogu li se pokazati da su oni održivi nadomjesci statina.
Četvrto, iako sigurnosni profil lijekova PCSK9 zasad izgleda obećavajuće, ostaju otvorena pitanja; posebno u vezi s tim može li se pokazivanje kolesterola na ultra niske razine kroz dulje vremensko razdoblje pokazati barem djelomično kontraproduktivnim, posebno u pogledu kognitivne funkcije.
Riječ iz vrlo dobrog
Inhibitori PCSK9 nova su klasa lijekova za snižavanje kolesterola koji su vrlo učinkoviti u smanjenju kolesterola, barem u kombinaciji sa statinskim lijekom. Pokazali su se vrlo korisnima kod ljudi s teško liječivim kolesterolom, a s najnovijim kliničkim ispitivanjima više nema neizvjesnosti u pogledu toga koliko dobro i koliko poboljšavaju kliničke ishode.
