Razlika između nasljednih (zametnih linija) i stečenih (somatskih) mutacija gena u raku može dovesti do velike zabune. To je osobito istinito ako istovremeno čujete o genetskom testiranju na genetsku predispoziciju za rak, a čujete i o genetskom testiranju na mutacije koje se mogu liječiti kod već prisutnog karcinoma.
janiecbros / Getty ImagesSomatske mutacije su one koje se steknu u procesu stvaranja raka i nisu prisutne pri rođenju. Ne mogu se prenijeti na djecu i prisutni su samo u stanicama pogođenim rakom. Ciljane terapije sada su dostupne za mnoge genske mutacije pronađene u tumorima koji često mogu kontrolirati rast karcinoma (barem na određeno vrijeme).
Mutacije zametnih linija nasljeđuju se od majke ili oca i povećavaju vjerojatnost da će osoba razviti rak. Međutim, postoji preklapanje između njih dvoje što dovodi do dodatne zbrke. Pogledat ćemo točno što je genska mutacija, karakteristike nasljednih i stečenih mutacija i dati primjere koji su vam možda poznati.
Mutacije gena i rak
Genske mutacije važne su za razvoj raka, kao što je iakumulacijamutacija (oštećenje DNA) što rezultira stvaranjem raka. Geni su segmenti DNA, a ti su segmenti, pak, nacrt za proizvodnju proteina.
Ne povećavaju sve mutacije gena rizik od razvoja raka, već upravo mutacije gena odgovornih za rast stanica (mutacije pokretača) mogu dovesti do razvoja bolesti. Neke su mutacije štetne, neke ne uzrokuju nikakve promjene, a neke su zapravo korisne.
Geni se mogu oštetiti na više načina. Osnove koje čine okosnicu DNA (adenin, gvanin, citozin i timin) kôd je koji se tumači. Svaka tri baza povezana su s određenom aminokiselinom. Proteini pak nastaju lancima aminokiselina.
Pojednostavljeno, mutacije mogu uključivati zamjenu, brisanje, dodavanje ili preslagivanje baznih parova. U nekim se slučajevima dijelovi dvaju kromosoma mogu međusobno zamijeniti (translokacija).
Vrste mutacija gena i rak
Dvije su primarne vrste gena uključene u razvoj raka:
Onkogeni: Protoonkogeni su geni koji su normalno prisutni u tijelu i kodiraju rast stanica, s tim da je većina tih gena "aktivna" prvenstveno tijekom razvoja. Kada se mutiraju, protoonkogeni se pretvaraju u onkogene, gene koji kodiraju proteine koji pokreću rast stanica kasnije u životu kada bi obično mirovali. Primjer onkogena je gen HER2 koji je prisutan u jako povećanom broju u otprilike 25% tumora raka dojke, kao i nekih tumora raka pluća.
Geni za suzbijanje tumora: Geni za supresiju tumora kodiraju proteine koji u osnovi imaju antikancerogeni učinak. Kada su geni oštećeni (vidi dolje), ti proteini mogu ili popraviti štetu ili dovesti do smrti oštećene stanice (tako da ne može nastaviti rasti i postati zloćudni tumor). Neće svi koji su izloženi karcinogenima razviti rak, a prisutnost gena za supresiju tumora dio je razloga zašto je to slučaj. Primjeri gena za supresiju tumora uključuju BRCA gene i gen p53.
Obično (ali ne uvijek) kombinacija mutacija onkogena i gena za supresiju tumora dovodi do razvoja karcinoma.
Kako nastaju mutacije gena
Geni i kromosomi mogu biti oštećeni na više različitih načina. Mogu se oštetiti izravno, poput zračenja, ili neizravno. Tvari koje mogu uzrokovati ove mutacije nazivaju se kancerogenima.
Iako kancerogeni mogu uzrokovati mutacije koje započinju proces stvaranja (indukcije) raka, druge tvari koje same nisu kancerogene mogu dovesti do progresije (promotori). Primjer je uloga nikotina u raku. Čini se da nikotin sam po sebi nije induktor raka, ali može pospješiti razvoj karcinoma nakon izlaganja drugim karcinogenima.
Mutacije se također javljaju često zbog normalnog rasta i metabolizma tijela. Svaki put kad se stanica podijeli postoji šansa da se dogodi pogreška.
Epigenetika
Postoje i nestrukturne promjene koje su važne kod raka. Područje epigenetike promatra promjene u ekspresiji gena koje nisu povezane sa strukturnim promjenama (poput metilacije DNA, modifikacije histona i interferencije RNA). U ovom slučaju, "slova" koja čine kôd koji se tumači nepromijenjena su, ali gen može biti u osnovi uključen ili isključen. Ohrabrujuća točka koja je proizašla iz ovih studija jest da epigenetske promjene (za razliku od strukturnih promjena) u DNA mogu ponekad biti reverzibilne.
Kako nauka o genomici raka napreduje, vjerojatno ćemo saznati mnogo više o određenim karcinogenima koji dovode do raka. Već je utvrđeno da u nekim slučajevima "genetski potpis" tumora sumnja na određeni faktor rizika. Na primjer, određene su mutacije češće kod ljudi koji puše i koji razvijaju rak pluća, dok se druge mutacije često vide kod nikad pušača koji razviju bolest.
Somatske (stečene) mutacije gena u raku
Somatske genske mutacije su one koje se stječu nakon rođenja (ili barem nakon začeća, jer se neke mogu dogoditi tijekom razvoja ploda u maternici). Prisutni su samo u stanicama koje postaju zloćudni tumor, a ne u svim tkivima tijela. Somatske mutacije koje se javljaju rano u razvoju mogu utjecati na više stanica (mozaicizam).
Somatske mutacije često se nazivaju mutacijama pokretača jer potiču rast karcinoma. Posljednjih godina razvijen je niz lijekova koji ciljaju ove mutacije za kontrolu rasta karcinoma. Kada se otkrije somatska mutacija za koju je razvijena ciljana terapija, ona se nazivadjelotvoranmutacija. Područje medicine poznato kao precizna medicina rezultat je lijekova poput ovog koji su dizajnirani za specifične genske mutacije u stanicama raka.
Možda ćete čuti pojam "genomske promjene" kada govorite o ovim terapijama jer nisu sve promjene mutacije same po sebi. Na primjer, neke genetske promjene sastoje se od preslagivanja i više.
Nekoliko primjera genomskih promjena u raku uključuju:
- EGFR mutacije, ALK preslagivanja, ROS1 preslagivanja, MET i RET u karcinomu pluća
- BRAF mutacije u melanomu (također se nalaze kod nekih karcinoma pluća)
- HER2 ciljane terapije protiv raka dojke
- inhibitori mTOR za rak bubrega
Germline (nasljedne) genske mutacije u raku
Mutacije zametnih linija su one koje se nasljeđuju od majke ili oca i prisutne su u vrijeme začeća. Pojam "zametna linija" nastaje zbog mutacija prisutnih u jajašcima i spermijima koji se nazivaju "zametne stanice". Te su mutacije u svim tjelesnim stanicama i ostaju tijekom života.
Ponekad se mutacija dogodi u vrijeme začeća (sporadične mutacije) tako da se ne nasljeđuje od majke ili oca, već se može prenijeti na potomstvo.
Mutacije zametnih linija mogu biti autosomno dominantne (ako roditelj ima mutaciju postoji 50-50 šansi da će dijete naslijediti mutaciju) ili autosomno recesivne (u prosjeku će svako četvero djece naslijediti mutaciju).
Mutacije zametnih linija također se razlikuju u svojoj "prodornosti". Prodiranje gena odnosi se na udio ljudi koji nose određenu varijantu gena koji će izraziti "osobinu". Nisu svi koji nose BRCA mutaciju ili neku od drugih genskih mutacija koje povećavaju rizik od raka dojke razvijaju rak dojke zbog "nepotpune penetracije".
Uz razlike u penetraciji sa specifičnom genskom mutacijom, postoji i razlika u penetraciji kroz genske mutacije koje povećavaju rizik od raka. S nekim mutacijama rizik od raka može biti 80%, dok se s drugima rizik može malo povećati.
Visoku i nisku penetraciju lakše je razumjeti ako razmišljate o funkciji gena. Gen obično kodira određeni protein. Protein koji proizlazi iz nenormalnog "recepta" može biti tek nešto manje učinkovit u obavljanju svog posla ili možda neće biti u mogućnosti raditi svoj posao.
Specifična vrsta mutacije gena, poput BRCA2 mutacija, može povećati rizik od niza različitih karcinoma (zapravo postoji mnogo načina na koje gen BRCA2 može mutirati).
Kada se karcinomi razviju zbog mutacija zametnih linija, smatraju se nasljednim karcinomima, a smatra se da su mutacije zametnih linija odgovorne za 5% do 20% karcinoma.
Izraz "obiteljski rak" može se koristiti kada osoba ima poznatu genetsku mutaciju koja povećava rizik ili kada se sumnja na mutaciju ili drugu promjenu na temelju grupiranja karcinoma u obitelji, ali trenutna ispitivanja nisu u stanju identificirati mutaciju. Znanost o genetici karcinoma brzo se širi, ali na mnogo načina još u povojima. Vjerojatno će se naše razumijevanje nasljednog / obiteljskog raka značajno povećati u bliskoj budućnosti.
Studije povezanosti genoma (GWAS) također mogu otkriti. U nekim slučajevima povećan rizik može predstavljati kombinacija gena, uključujući gene koji su prisutni u značajnom dijelu populacije. GWAS promatraju čitav genom ljudi sa osobinom (poput raka) i uspoređuju je s osobama bez te osobine (kao što je rak) kako bi tražili razlike u DNK (polimorfizmi jednostrukih nukleotida). Već su ove studije otkrile da stanje za koje se prije smatralo da je uglavnom okolišno (starosna degeneracija makule) zapravo ima vrlo jaku genetsku komponentu.
Preklapanje i zbrka
Između nasljednih i stečenih mutacija može se preklapati, što može dovesti do znatne zabune.
Specifične mutacije mogu biti somatske ili klice
Neke mutacije gena mogu biti nasljedne ili stečene. Na primjer, većina mutacija gena p53 je somatska ili se razvija tijekom odrasle dobi. Mnogo rjeđe mutacije p53 mogu se naslijediti i dovesti do sindroma poznatog kao Li-Fraumeni sindrom.
Nisu sve ciljane mutacije somatske (stečene)
EGFR mutacije s rakom pluća obično su somatske mutacije stečene u procesu razvoja karcinoma. Neki ljudi liječeni inhibitorima EGFR razvijaju mutaciju rezistencije poznatu kao T 790M. Ova "sekundarna" mutacija omogućuje stanicama raka da zaobiđu blokirani put i ponovo rastu.
Međutim, kada se pronađu mutacije T 790M kod ljudi koji nisu liječeni inhibitorima EGFR, oni bi mogli predstavljati mutacije zametnih linija, a ljudi koji imaju mutacije kliconoše T 790M i nikada nisu pušili vjerojatnije će razviti rak pluća od onih bez mutacije koji pušili.
Učinak mutacija klice na liječenje
Čak i kada su somatske mutacije prisutne u tumoru, prisutnost mutacija klica može utjecati na liječenje. Na primjer, neki tretmani (PARP inhibitori) mogu se relativno malo koristiti među ljudima s metastatskim rakom općenito, ali mogu biti učinkoviti kod onih koji imaju BRCA mutacije.
Interakcija nasljednih i somatskih genskih mutacija
Dodajući dodatnu zbrku, smatra se da nasljedne i somatske genske mutacije mogu utjecati na razvoj karcinoma (karcinogeneza), kao i na napredovanje.
Genetsko testiranje naspram genomskog testiranja s rakom dojke
Genetsko testiranje u okruženju raka dojke bilo je posebno zbunjujuće i sada se ponekad naziva genetskim testiranjem (kada se traže nasljedne mutacije) ili genomskim testiranjem (kada se traže stečene mutacije, poput utvrđivanja jesu li određene mutacije prisutne u tumora dojke koji povećavaju rizik od recidiva, te bi stoga predložio davanje kemoterapije).
Riječ iz vrlo dobrog
Učenje o razlikama između nasljednih i stečenih mutacija gena zbunjuje, ali je vrlo važno. Ako imate voljenu osobu kojoj je rečeno da ima gensku mutaciju u tumoru, možda ćete se uplašiti da biste mogli biti i izloženi riziku. Korisno je znati da većina ovih mutacija nije nasljedna i stoga ne povećava rizik. S druge strane, svjesnost mutacija klica omogućava ljudima mogućnost genetskog testiranja kada je to prikladno. U nekim se slučajevima tada mogu poduzeti radnje kako bi se smanjio rizik. Ljudi koji imaju mutaciju zametne linije i nadaju se da će smanjiti rizik od razvoja raka sada se nazivaju preživjelima (preživjeli PRE raspoloženje za rak).
.jpg)
