BRCA2 mutacije gena i rizik od raka kod muškaraca i žena

Mnogi su ljudi svjesni da su mutacije gena BRCA2 povezane s povećanim rizikom od raka dojke, ali te su mutacije povezane i s rakom jajnika, rakom gušterače, rakom prostate, rakom pluća i leukemijom. Iako su BRCA2 mutacije često povezane zajedno s BRCA1 mutacijama, postoje mnoge važne razlike. Dvije mutacije donose različite rizike za rak dojke i jajnika, a povezane su i s različitim karcinomima u drugim dijelovima tijela, uključujući rak gušterače.

Razumijevanje razlika u tim mutacijama važno je i za razumijevanje vaše obiteljske povijesti. Vaš će liječnik možda biti zabrinutiji ako imate jednog bliskog rođaka koji je imao rak dojke i jednog koji je imao rak gušterače, nego ako ste imali dvoje s rakom dojke. Rak gušterače rjeđi je od raka dojke, a kada se pojavi u vezi s rakom dojke, podiže zastavu koja sugerira da može biti prisutna ili BRCA1 ili BRCA2 mutacija.

Pogledajmo kako točno mutacija BRCA2 može povećati rizik od raka, karcinome povezane s ovom mutacijom, koje treba testirati, i dostupne mogućnosti za smanjenje rizika od raka ili barem otkrivanje tih karcinoma što je ranije moguće.

Definicija

Brzi pregled genetike može olakšati razumijevanje BRCA mutacija. Naša DNK sastoji se od 46 kromosoma, 23 od naših očeva i 23 od naših majki. Geni su dijelovi DNK koji se nalaze u kromosomima i koji kodiraju određene funkcije. Oni su poput nacrta koji tijelo koristi za stvaranje proteina. Ti proteini tada imaju širok spektar funkcija, od hemoglobina u vašoj krvi koji veže kisik, da bi vas zaštitio od raka.

Mutacije su područja oštećenih gena. Kad je gen ili nacrt oštećen, može se stvoriti abnormalni protein koji ne djeluje poput tog normalnog proteina. Postoji mnogo različitih vrsta BRCA mutacija. Sadrži se "kod" u genima. niza slova (poznatih kao osnove). Serije ovih slova poručuju vašem tijelu da stavlja različite aminokiseline kako bi stvorilo protein. Nerijetko se baza briše (mutacije brisanja), ponekad se doda jedna, a ponekad se preuredi nekoliko baza.

Kako je rak uzrokovan

BRCA gen je specifični gen koji se naziva gen za supresiju tumora koji ima nacrt proteina koji pomažu u zaštiti od raka.

Oštećenja (mutacije i druge genetske promjene) svakodnevno se javljaju u DNK naših stanica. Većinu vremena proteini (poput onih koji su kodirani u BRCA genima za supresiju tumora) popravljaju štetu ili uklanjaju abnormalnu stanicu prije nego što prođe kroz proces postajanja karcinomom. S mutacijama BRCA2, međutim, ovaj je protein abnormalan, pa se ova posebna vrsta popravka ne događa (BRCA proteini popravljaju prekide u dvolančanoj DNA).

Rasprostranjenost

Imati BRCA mutaciju relativno je neobično. Mutacije BRCA1 nalaze se u otprilike 0,2% populacije ili 1 od 500 ljudi.

BRCA2 mutacije nešto su češće od BRCA1 mutacija i nalaze se u 0,45% populacije, odnosno 1 u 222 osobe.

BRCA1 mutacije češće su u mutacijama aškenazijskog židovskog naslijeđa, dok su BRCA2 mutacije varijabilnije.

Koga treba testirati?

Trenutno se ne preporučuje provođenje BRCA2 testiranja za opću populaciju. Umjesto toga, oni koji imaju osobnu ili obiteljsku anamnezu raka, možda će htjeti razmisliti o testiranju ako pronađeni obrazac i vrste raka sugeriraju da je možda prisutna mutacija. Ljudi koji bi mogli razmotriti BRCA testiranje uključuju:

• Ljudi kojima je dijagnosticiran rak dojke u mladoj dobi (na primjer, mlađa od 50 godina) ili trostruko negativni rak dojke dijagnosticiran prije 60. godine
• Ljudi kojima je dijagnosticiran rak jajnika
• Ljudi kojima je dijagnosticiran rak dojke u bilo kojoj dobi, ali imaju rođake koji su imali rak dojke u mladosti, rak jajnika ili rak gušterače
• Ljudi koji imaju rođaka koji je imao muški rak dojke
• Ljudi koji imaju rođaka koji je imao rak jajnika
• Ljudi koji imaju dvoje ili više rođaka koji su u mladosti imali rak dojke
• Ljudi židovske baštine Aškenazi koji su u bilo kojoj dobi imali rak dojke, jajnika ili gušterače
• Ljudi koji imaju rođaka kojem je dijagnosticirana BRCA mutacija

Važno je napomenuti da postoji niz mutacija ne-BRCA gena koje povećavaju rizik od raka dojke (BRCA mutacije odgovorne su za samo 9% do 29% nasljednih karcinoma dojke), a ispitivanje mnogih od ovih mutacija možda bi trebalo razmotriti također.

Rakovi uzrokovani mutacijom

Imati BRCA2 mutaciju razlikuje se od BRCA1 mutacija (o čemu je Angelina Jolie imala i o čemu se češće govori) i povećava rizik od nekoliko različitih vrsta karcinoma. Međutim, trenutno znanje još uvijek raste i to se s vremenom može promijeniti. Rakovi koji su češći kod osoba s BRCA2 mutacijama uključuju:

• Rak dojke: Rak dojke zbog BRCA mutacije čini 20% do 25% nasljednih karcinoma dojke. Žene koje imaju BRCA2 mutaciju imaju 45% šanse za razvoj raka dojke do 70. godine (nešto niže nego kod BRCA1 mutacije). Muškarci s mutacijom BRCA1 također imaju 1% rizika od raka dojke, a 6% s mutacijom BRCA2. Žene i muškarci s BRCA mutacijom također imaju tendenciju razviti rak dojke u mlađoj dobi.
• Rak jajnika: Žene koje imaju BRCA2 mutaciju imaju 11% do 17% šanse za razvoj raka jajnika do 70. godine (također nešto niže nego kod BRCA1 mutacije). Žene s mutacijom BRCA2 obično razvijaju rak jajnika u mlađoj dobi od žena bez mutacije.
• Rak prostate: U muškaraca s mutacijama BRCA1 i BRCA2 postoji 4,5 do 8,3 puta veća vjerojatnost da će razviti rak prostate. Oni s BRCA2 mutacijama (za razliku od BRCA1) često razvijaju agresivni rak prostate, a petogodišnja stopa preživljavanja iznosi oko 50% (u usporedbi s 99% petogodišnje stope preživljavanja u općoj populaciji).
• Rak gušterače: Povećan je i rizik od raka gušterače. Za one koji razviju rak gušterače, jedan je pregled primijetio da je, iako je preživljavanje onih s BRCA2 mutacijama bilo niže od onih koji su razvili sporadični rak gušterače, oni s mutacijama prošli su puno bolje s kemoterapijom od nosača mutacija.
• Rak pluća: Nemamo puno istraživanja o učinku mutacije BRCA2 na rizik od raka pluća. U jednoj studiji, žene koje su pušile i imale BRCA2 mutaciju imale su dvostruko veću vjerojatnost da će razviti rak pluća od svojih mutacija negativnih kolega.
• Leukemija: Čini se da ljudi s mutacijama BRCA1 nemaju povećani rizik od leukemije. Čini se da je rizik povišen u žena s BRCA2 mutacijama koje su imale kemoterapiju zbog raka dojke.

Za razliku od povećanog rizika od raka debelog crijeva kod nekih ljudi s BRCA1 mutacijama, jedno istraživanje nije pronašlo povećan rizik kod onih s BRCA2 mutacijama izvan onog za opću populaciju. Druga su istraživanja podržala ovaj nalaz. Smjernice za probir preporučuju svim ljudima da prođu kolonoskopiju (ili usporedivo testiranje) u dobi od 50 godina.

Ljudi koji naslijede dvije kopije mutiranog gena BRCA2, uz gore navedene karcinome, vjerojatnije će razviti solidne tumore u djetinjstvu i akutnu mijeloičnu leukemiju.

Smanjenje rizika od smrti

Postoje dva različita pristupa upravljanju ljudima s mutacijama BRCA2, a oba su namijenjena smanjenju šanse da osoba umre od jednog od rizičnih karcinoma:

• Rano otkrivanje: rano otkrivanje je postupak pokušaja pronalaska raka koji je nastao u najranijoj mogućoj fazi. Kod mnogih vrsta karcinoma znamo da je preživljavanje veće kad se pronađe u ranoj fazi (na primjer, faza 1 ili faza 2) nego ako se otkrije u kasnijoj fazi (kao što je faza 4). Cilj ranog otkrivanja je pronaći rak prije nego što bi on inače uzrokovao simptome koji bi doveli do njegovog otkrića. U tim ranim fazama nemamo metode za otkrivanje svih karcinoma, a testovi koje imamo nisu savršeni. Na primjer, unatoč tome što su obavile normalan mamografski pregled, nekim ženama se ubrzo nakon toga dijagnosticira rak dojke.
• Smanjenje rizika: Strategije smanjenja rizika rade na smanjenju rizika da će se rak uopće razviti. Oni su dizajnirani da spriječe pojavu raka. Metode smanjenja mogu uključivati ​​operaciju ili lijekove (kemoprevencija).

Većina pristupa genetskoj predispoziciji za rak uključuje ili probir ili smanjenje rizika, ali postoji jedan test koji može učiniti oboje. Kolonoskopija se može koristiti za otkrivanje raka debelog crijeva u najranijim fazama. Također se može koristiti za smanjenje rizika da osoba obolje od raka ako se pronađe i ukloni predkancerogeni polip prije nego što postane zloćudan.

Probir i liječenje

Nemamo mogućnosti probira niti liječenja za sve karcinome povezane s BRCA2 mutacijama. Također je rano u procesu utvrđivanja koje su metode i tretmani probira najbolji, pa je važno imati liječnika s iskustvom u njezi nositelja BRCA mutacije. Pogledajmo opcije prema vrsti karcinoma.

Rak dojke

• Probir za žene: Ovisno o vašoj mutaciji i obiteljskoj anamnezi, probir se obično započinje u dobi puno mlađoj od one koja nema mutaciju. Probirni testovi mogu uključivati ​​mamografiju, MRI dojke i ultrazvuk. Mamografi su manje precizni u mlađih žena zbog gustoće njihovih dojki, a MRI se obično rade uz mamografiju.
• Probir za muškarce: Budući da je rak dojke rijedak u muškaraca, a BRCA mutacije povezane su s manje slučajeva raka dojke, rutinski probir se ne preporučuje. Za muškarce koji su imali rak dojke, smjernice Američkog društva za kliničku onkologiju iz 2020. godine navode da bi im se kao alat za provjeru trebala ponuditi godišnja mamografija neoštećene dojke (ne MRI dojke kao kod žena).
• Kemoprevencija: Lijekovi poznati kao selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERMS) mogu smanjiti rizik od razvoja raka dojke i do 50%. Dostupni lijekovi uključuju tamoksifen i Evista (raloksifen).
• Operacija: Bilateralna mastektomija uvelike smanjuje rizik od razvoja raka dojke. Međutim, vrijeme operacije ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući ženske reproduktivne planove i želju za dojenjem.

Rak jajnika

• Probir: Trenutno nemamo zadovoljavajuću metodu probira za rak jajnika. Liječnici mogu razmotriti testove poput transvaginalnog ultrazvuka, kliničkih pregleda i CA-125, ali još ne znamo poboljšava li takav pregled preživljavanje.
• Kemoprevencija: Korištenje kontracepcijskih pilula može smanjiti rizik od raka jajnika do 50% kod dugotrajnije primjene.
• Operacija: Uklanjanje jajnika i jajovoda (salpingo-ooforektomija) može smanjiti rizik od raka jajnika. Kao i kod raka dojke nakon mastektomije, neke žene i dalje mogu oboljeti od raka jajnika, ali on je puno rjeđi.

Rak prostate

• Trenutni probir na rak prostate prepun je kontroverzi, uključujući onu oko testiranja na PSA. Za one koji nose BRCA2 mutaciju, važno je surađivati ​​s urologom koji je upoznat s agresivnijom bolešću koja se nalazi u muškaraca s tim mutacijama. Trenutne smjernice za opću populaciju ne bi se trebale slijediti za muškarce koji imaju BRCA2 mutacije. Američko društvo za kliničku onkologiju predlaže godišnji PSA i digitalni pregled koji započinju u dobi od 40 godina.

Rak gušterače

• Nemamo jasne smjernice za probir na rak gušterače, premda studije sugeriraju da bi kod odgovarajućih bolesnika (starijih od 50 i možda 60 godina) probir mogao biti koristan

Riječ iz Verywella

Ljudi koji nose BRCA mutaciju imaju povećani rizik od razvoja nekoliko vrsta karcinoma, ali postojanje jedne od ovih mutacija ne znači dahtjetidobiti rak. Trenutno se genetsko testiranje gena BRCA preporučuje samo onima koji imaju osobnu ili obiteljsku povijest koja sugerira da je možda prisutna mutacija.