Agnostička terapija tumora odnosi se na tretmane karcinoma koji djeluju na sve vrste karcinoma. Drugim riječima, umjesto da rade samo za jednu vrstu raka, kao što je rak dojke, ovi tretmani mogu djelovati na brojne različite karcinome, na primjer, melanom, rak dojke i sarkome. Uz to, mogu raditi i za odrasle i za djecu.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Umjesto liječenja temeljenih na tome odakle je tumor nastao, ova terapija liječi rak koji potječe bilo gdje na temelju određenih molekularnih karakteristika koje potiču rast tumora. Unatoč nastanku u različitim tkivima, rijetkost je da vrlo različite vrste raka koriste isti put za rast
Povećano razumijevanje biologije karcinoma, sposobnost provođenja genomskih ispitivanja kako bi se utvrdilo što pokreće rast određenog karcinoma i dostupnost lijekova koji ciljaju ove putove pružili su istraživačima mogućnost liječenja širokog spektra karcinoma na molekularnoj razini .
Trenutno postoji samo nekoliko lijekova odobrenih posebno za agnostičko liječenje tumora, ali očekuje se da će se to brzo proširiti u vrlo bliskoj budućnosti. Pogledat ćemo definiciju i važnost agnotičkog liječenja tumora, primjere koji se trenutno koriste te koristi i ograničenja ovog pristupa liječenju.
Definicija agnostičke terapije tumora
Agnostička terapija tumora odnosi se na upotrebu lijekova za liječenje karcinoma koji se temelji na molekularnoj strukturi tumora, a ne na mjestu podrijetla raka.
Važnost
Liječenje raka napredovalo je tako da se za određene vrste karcinoma (npr. Rak pluća) lijekovi već često biraju na temelju molekularnih karakteristika tumora.
Na primjer, kod karcinoma pluća nemalih stanica, umjesto odabira tretmana koji se primarno temelje na onome što se vidi pod mikroskopom, genomsko testiranje (poput sekvenciranja sljedeće generacije) omogućuje liječnicima da utvrde ima li karcinom specifičnu gensku mutaciju (ili neku drugu promjenu) ) za koje su sada dostupne ciljane terapije.
Iako se određeni lijek za kemoterapiju može davati za više vrsta karcinoma, princip liječenja je drugačiji. Kemoterapija u osnovi tretira sve stanice koje se brzo dijele.
Suprotno tome, ciljane terapije (i na drugačiji način, lijekovi za imunoterapiju) ciljaju vrlo specifičan put u rastu. Dva karcinoma iste vrste i stadija koji bi reagirali slično na kemoterapiju, mogu vrlo različito reagirati na liječenje ciljanim lijekom.
Ako tumor ima mutaciju, poput EGFR mutacije, upotreba lijeka koji cilja mutaciju (poput EGFR inhibitora) vrlo je vjerojatno da će rezultirati kontrolom rasta karcinoma. Suprotno tome, ako tumor koji nema ovu mutaciju teško da bi uopće reagirao na EGFR inhibitor.
Tretmani koji ciljaju ove specifične genomske promjene (što se ponekad naziva i "molekularnim potpisom" tumora) uvelike su promijenili liječenje mnogih karcinoma, kao i fokus na razvoju lijekova.
Biologija i terminologija
Kako bismo razgovarali o agnostičkim tretmanima tumora, korisno je razgovarati o nekoj zbunjujućoj biologiji. Srećom, ljudi postaju sve osnaženiji i uče o svojim karcinomima, ali to nije nalik učenju izazovnog stranog jezika.
Da bi rak nastavio rasti, stanice se trebaju razlikovati od normalnih stanica da ne slušaju normalne tjelesne signale da bi prestale rasti ili se same eliminirale. Postoje složeni putovi koji su uključeni u rast stanica, a abnormalnosti u nizu tih točaka mogu dovesti do nekontroliranog rasta.
Genske mutacije (i druge promjene) osnova su raka, a niz tih mutacija dovodi do toga da stanica postaje stanica raka. Geni su nacrt proteina, a proteini su zauzvrat agensi koji ili stimuliraju ili inhibiraju različite točke na tim putovima.
Sada postoji niz lijekova (i mnogo više u razvoju i kliničkim ispitivanjima) koji inhibiraju neke od ovih proteina, a time i zaustavljaju signalizaciju koja dovodi do kontinuiranog rasta raka. Nekoliko pojmova zvuči vrlo zbunjujuće, ali prilično je jednostavno kad se definiraju.
Pojam mutacija pokretača odnosi se na mutaciju gena koji kodira protein koji kontrolira rast karcinoma. Rakovi koji imaju ovu mutaciju (ili neku drugu promjenu) "ovise" o nenormalnom proteinu koji nastaje da bi nastavio rasti. Onkolozi često koriste izraz ovisnost o onkogenu da bi opisali ovo ponašanje.
Tada bi se određena mutacija nazvala molekularnim potpisom raka.
Kriteriji za agnotički tretman tumora
Da bi liječenje bilo učinkovito kod svih vrsta karcinoma, malo je kriterija koji se moraju ispuniti.
- Mora se pronaći određena mutacija (ili neka druga promjena). Drugim riječima, ispitivanje mora biti dostupno za otkrivanje promjene i izvoditi se prilično često.
- Tumori koji imaju određenu mutaciju moraju reagirati na tretmane koji ciljaju liječenje.
- Mutacija se mora naći kod mnogih različitih vrsta karcinoma.
Primjene i primjeri
Trenutno postoji nekoliko lijekova koji su odobreni za agnostičku primjenu tumora i drugi koji se na taj način koriste izvan oznaka. Pogledat ćemo neke od ovih lijekova.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) prvi je lijek odobren za agnostičko liječenje tumora 2017. Ketruda je PD-monoklonsko antitijelo klasificirano kao kontrolni punkt inhitibor (vrsta lijeka za imunoterapiju). Djeluje tako što u osnovi "skida kočnice" odgovor vlastitog imunološkog sustava na rak.
Keytruda je odobren za solidne tumore u odraslih ili djece kod kojih je utvrđena visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) ili im nedostaje popravak neusklađenosti (dMMR). Bilo MSI-H ili dMMR mogu se naći s testovima koji se rade na tumoru (PCR ili imunohistokemija).
Godine 2020. Keytruda je dobila drugo agnostičko odobrenje za ljude s solidnim tumorima koji imaju veliko opterećenje mutacijama. Opterećenje mutacijom mjeri broj mutacija prisutnih u kanceroznom tumoru i povezano je (ali ne uvijek) s pozitivnim odgovorom na lijekove za imunoterapiju.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektinib) drugi je lijek koji je dobio odobrenje za agnostičko liječenje tumora 2018. Odobren je za odrasle ili djecu s tumorima s fuzijskim proteinima NTRK. Fuzija gena neurotrofnog receptora kinaze (NTRK) nalazi se u samo oko 1% mnogih solidnih tumora, poput raka pluća, ali mogu biti prisutni i do 60% nekih vrsta sarkoma.
Neke od vrsta karcinoma na koje je dokazan odgovor uključuju rak pluća, melanom, GIST tumori, rak debelog crijeva, sarkomi mekih tkiva, tumori žlijezda slinovnica, infantilni fibrosarkom, rak dojke i rak gušterače.
U odraslih s tumorima koji sadrže fuziju gena NTRK, stopa odgovora na Vitrakvi bila je 75% do 80%. U odvojenom ispitivanju na djeci, ukupna stopa odgovora bila je 90%.
Ti su se odgovori vidjeli čak i kad su ljudi prethodno liječeni. To potvrđuje koliko ovi tumori ovise o rastu. Ne samo da su odgovori bili visoki, već je upotreba Vitrakvija uspjela, pobijediti u nekim slučajevima, omogućiti kirurzima da izvršavaju manje unakažujuće operacije na djeci.
Rozlytrek
FDA je 2019. odobrila uporabu Rozlytreka (entrectinib) za ljude s tumorima koji sadrže fuziju gena NTRK, kao i za karcinom pluća nemelih stanica s ROS1 promjenom.
Lijek je odobren za odrasle ili djecu koja imaju metastatski rak ili za koje bi operacija mogla dovesti do značajnih unakaženosti. Tijekom procjene, ukupan odgovor rijetko je bio 78%.
Najčešći karcinomi u istraživanju bili su sarkom, karcinom pluća nemelih stanica, rak dojke, kolorektalni karcinom, karcinom štitnjače i analogni sekretorni rak mliječnih žlijezda.
BRAF mutacije
Iako specifična agnostička terapija tumora nije odobrena, istraživači su otkrili da ljudi s različitim vrstama karcinoma s BRAF mutacijama često reagiraju na liječenje BRAF inhibitorima (obično u kombinaciji s MEK inhibitorom).
BRAF mutacije u početku su zabilježene (i liječene) kod osoba s metastatskim melanomom, ali sada su pokazane kod raka malih stanica pluća (oko 3%), raka debelog crijeva, leukemije dlakavih stanica, karcinoma štitnjače, seroznog karcinoma jajnika i drugih.
Ostali primjeri
Kako se ispitivanja sljedeće generacije izvode češće, istraživači počinju uočavati genetske promjene za koje se smatralo da su izolirane za jednu vrstu raka u drugim vrstama.
Na primjer, promjene uočene kod HER2 pozitivnog karcinoma dojke prisutne su kod nekih ljudi s rakom pluća.Ostali primjeri uključuju upotrebu lijeka Lynparza (olaparib) ne samo za rak dojke, već i za rak jajnika, rak prostate i rak gušterače koji ima BRCA mutaciju.
Testiranje i ispitivanja
Trenutno se razvija niz lijekova, kao i onih u kliničkim ispitivanjima. Vrste kliničkih ispitivanja koja ponekad procjenjuju lijekove u različitim klasama karcinoma uključuju ispitivanja u košarici i kišobrana. Procjenu olakšava protokol preciznog podudaranja nazvan NCI-MATCH.
Prednosti i ograničenja
Jasne su prednosti kada je u pitanju mogućnost korištenja jednog tretmana za nekoliko različitih vrsta karcinoma, ali postoje i ograničenja.
Prednosti
Podrazumijeva se da tumorski agnostički lijekovi imaju koristi kada je riječ o istraživanju i razvoju lijekova. Razvoj lijekova vrlo je skup. Međutim, tamo gdje se ovaj pristup zaista ističe, riječ je o liječenju rijetkih karcinoma.
S karcinomima koji pogađaju samo mali postotak stanovništva (na primjer, infantilni fibrosarkom), ne mora nužno "platiti" tvrtki da prouči i razvije lijek. To ne znači da nije važno, ali korporacije teže ulagati novac na način da vide povrat.
Međutim, agnotičkim tretmanima tumora, tvrtke za lijekove mogu dobiti povrat kada postoji određeni broj ljudi s češćim karcinomima koji imaju koristi od lijekova. Primjer je Vitrakvi.
Još jedna snažna prednost je što istraživanje unapređuje znanost o raku. No proučavajući molekularne putove rasta u nadi da će se pronaći lijek, otkrivaju se novi putevi s nadom u još više tretmana.
Ograničenja / rizici
Iako agnostičke terapije tumora mogu zvučati kao cilj liječenja u budućnosti, postoji niz ograničenja u njihovoj primjeni.
Ne reagiraju svi karcinomi isto
Čak i kada dvije različite vrste raka imaju istu mutaciju koja pokreće rast raka, odgovor na lijek koji cilja tu mutaciju može biti vrlo različit.
Primjer je s mutacijama BRAF V600E. Melanomi ili stanice leukemije dlakavih stanica koje sadrže mutaciju obično reagiraju na lijekove koji inhibiraju BRAF. Suprotno tome, karcinomi debelog crijeva koji imaju istu mutaciju nemaju tendenciju reagirati na BRAF inhibitore.
Dvije vrste raka koje imaju istu mutaciju pokretača mogle bi zahtijevati vrlo različite tretmane za kontrolu rasta.
Sljedeće ograničenje je da genomsko testiranje još nije postalo rutinsko za sve ljude čak ni kod karcinoma u kojima bi se to preporučilo (na primjer, kod karcinoma pluća bez malih stanica). Kod nekih vrsta karcinoma, posebno onih koji se rijetko viđaju, može biti malo podataka o zajedničkim molekularnim karakteristikama.
Najčešće je upotreba novijih lijekova, posebno agnostičkih liječenja tumora, dostupna samo kroz kliničko ispitivanje. Ne samo da je sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima daleko prenisko u Sjedinjenim Državama, već postoje značajne razlike u sudjelovanju koje ocjenjivanje tretmana čine dobnom, rasnom, spolnom i izazovnijom
Razvoj također treba vremena. Prema jednom istraživanju, prosječno vrijeme od otkrića lijeka do ispitivanja i odobrenja u Sjedinjenim Državama je 15 godina. Čak i kad ti tretmani dosegnu napredne razine u kliničkim ispitivanjima, još uvijek mogu pomoći samo manjini ljudi.
Napokon, većina novih načina liječenja karcinoma sada je u rasponu koji nije održiv.
Riječ iz vrlo dobrog
Liječenje karcinoma na temelju molekularnih karakteristika nije novost, ali korištenje ovih tretmana kod mnogih vrsta raka gotovo se može smatrati preciznim lijekom na steroidima.
Iako će podrijetlo raka (histologija) i dalje biti važno, započinjanje usmjeravanja liječenja na molekularne značajke (genomika i imunološke abnormalnosti itd.) Obećava napredak u onkološkom polju na načine koji nas mogu iznenaditi koliko i nedavni napredak u ciljanoj terapiji i imunoterapija.
Istodobno je uzbudljivo pomisliti da agnostička terapija tumora može dovesti do liječenja rijetkih karcinoma (posebno onih kod djece) koji inače ne bi bili mogući.
.jpg)
.jpg)
