Rizik od oštećenja rođenih od droga HIV-a

Odavno postoji zabrinutost da žene s HIV-om koje uzimaju određene antiretrovirusne lijekove tijekom trudnoće mogu imati povećan rizik od urođenih oštećenja. Istraživanje je često oprečno i zabrinutost zbog potencijalnih rizika ponekad može iskriviti našu percepciju o stvarnoj sigurnosti lijeka.

Pozadina

Antiretrovirusni lijek Sustiva (efavirenz) dugo je bio žarište zabrinutosti, s tim što su ranije smjernice za liječenje savjetovale njegovu upotrebu, barem tijekom prvog tromjesečja, zbog mogućeg rizika od teratogenosti (urođene mane).

Preporuke su se u međuvremenu promijenile i sada dopuštaju uporabu Sustive, iako kao alternativu poželjnim agensima kao što su Descovy (emtricitabin + tenofovir AF), Prezista (darunavir) i Isentress (raltegravir).

Isti alarmi oglasili su se u 2018. i 2019. godini za Tivicay (dolutegravir), antiretrovirusni lijek za koji se vjeruje da je povezan s 11 slučajeva oštećenja neuralne cijevi u Ruandi i Bocvani.

Kao odgovor na ova rana izvješća, američko Ministarstvo zdravstva i socijalnih usluga (DHHS) premjestilo je Tivicay u "alternativni status", odluku koja je u međuvremenu povučena. U veljači 2021., nakon opsežne istrage, Tivicay je ponovno dobio "preferirani status" za ljude koji pokušavaju zatrudnjeti.

Ova su upozorenja zbunila mnoge ljude da li ti antiretrovirusi predstavljaju stvarne rizike za nerođeno dijete i, ako jesu, koliko?

Sustiva

U procjeni stvarnog rizika od urođenih oštećenja povezanih s antiretrovirusima, većina trenutnih dokaza potječe iz studija na životinjama i iz evidencije antiretrovirusne trudnoće.

U većini slučajeva studije za životinje odgovorne su za oglašavanje alarma, što je DHHS i ostale poduzelo da poduzmu proaktivne mjere kako bi istražili tvrdnje (ponekad tijekom godina) i do tada "stavili kočnice" na lijek.

Takav je slučaj bio sa Sustivom.

Studije na životinjama

Zabrinutost zbog teratogenosti izazvane Sustivom prvi se put pojavila 1998. godine kada su tri od 20 majmuna cynomolgus izloženih lijeku rodile djecu s rascjepom nepca i oštećenjima neuralne cijevi. Ono što je donijelo zaključke koji se tiču ​​jest da je relativna koncentracija lijeka bila samo 1,3 puta veća od one koja se koristi u ljudi.

Druga su istraživanja izvijestila da su štakori izloženi Sustivi doživjeli fetalnu resorpciju, fenomen u kojem su preostala braća i sestre reapsorbirali fetuse koji su umrli tijekom trudnoće.

Unatoč valjanosti ovih studija, ukupni nalazi nisu bili dosljedni, a neka ispitivanja nisu pronašla vezu između Sustive i urođenih oštećenja kod miševa i kunića.

Epidemiološka istraživanja

Koliko god nalazi bili zapanjujući, isto je viđeno i kod ljudi. Iako je rani pregled Registra za antiretrovirusnu trudnoću (APR) utvrdio urođene nedostatke kod 27 od 1.142 djece izložene sustivi tijekom prvog tromjesečja, mala učestalost oštećenja neuralne cijevi - dominantne vrste koje se vide u istraživanjima na životinjama - baca sumnju u to jesu li lijek je zapravo predstavljao rizik za ljudske fetuse.

Prema podacima APR-a od 1989. do 2020., stopa urođenih oštećenja kod djece izložene Sustivi tijekom trudnoće nije se razlikovala od one u djece u općoj američkoj populaciji.

Naknadna analiza u zemljama s niskim i srednjim prihodima dala je slične rezultate, gdje su zabilježene 44 urođene mane među 2.026 djece izložene Sustivi tijekom trudnoće.

Slična su istraživanja iz Francuske utvrdila samo 372 urođena oštećenja od 13.124 živorođenih, od kojih nijedno nije uključivalo nedostatke neuralne cijevi viđene kod životinja.

Unatoč tome, Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) i dalje savjetuje ženama da izbjegavaju trudnoću tijekom uzimanja Sustive i savjetuje svojim zdravstvenim radnicima da izbjegavaju lijek tijekom prvog tromjesečja.

Tivicay

Za razliku od Sustive, većinu zabrinutosti oko Tivicaya i rizika od urođenih mana izazvali su izolirani izvještaji o teratogenosti u Africi.

U Bocvani su se oglasila zvona za uzbunu kada je studija iz 2019. godine koju su financirali Nacionalni instituti otkrila da je stopa oštećenja neuralne cijevi veća kod žena koje su uzimale Tivicay u odnosu na bilo koji drugi antiretrovirusni lijek (0,3% do 0,1%).

Međutim, kada je opseg istrage proširen, isti tim istraživača otkrio je da je 0,19% djece izložene Tivicayu tijekom trudnoće imalo oštećenja neuralne cijevi u usporedbi s 0,2% kod svih ostalih antiretrovirusnih sredstava - što je statistički beznačajna razlika.

Pretpostavljalo se da primarni čimbenik koji pokreće učestalost oštećenja neuralne cijevi među ovom populacijom afričke djece nisu antiretrovirusni, već rašireni nedostaci folata.

U Sjedinjenim Državama i drugim razvijenim zemljama preporučuje se dodavanje folata kako bi se smanjio rizik od oštećenja neuralne cijevi poput spina bifida i anencefalije. To isto nedostaje afričkim zemljama poput Bocvane.

Na temelju ažuriranih podataka iz APR-a (u kojem se stopa urođenih oštećenja uslijed prenatalne izloženosti Tivicayu nije razlikovala od opće populacije), DHHS je vratio Tivicay kao preferirano sredstvo tijekom trudnoće, zajedno s pet drugih lijekova.

Ostali antiretrovirusi

2014. godine istraživači iz francuske Perinatalne kohorte objavili su istraživanje koje je ispitivalo broj urođenih oštećenja viđenih u djece izložene raznim antiretrovirusnim lijekovima tijekom trudnoće. U multinacionalnoj studiji sudjelovalo je ukupno 13.124 djece rođene ženama s HIV-om iz 1986. godine.

Iako je porast urođenih mana povezan s određenim antiretrovirusnim lijekovima, poput Crixivana (indinavir) - lijeka koji se više ne koristi u Sjedinjenim Državama - stopa se još uvijek nije razlikovala od one u opće populacije. Štoviše, nije pronađen nijedan specifičan obrazac u vrsti ili težini urođenih mana.

To ne znači da lijekovi ne nose rizik. Francuski istraživači primijetili su dvostruko povećanje srčanih mana kod beba izloženih zidovudinu (AZT). Većina je uključila defekt ventrikularne pregrade, uobičajeni urođeni defekt u kojem se između dvije donje komore srca razvija rupa.

Istraživanje s Harvard School of Public Health objavljeno 2014. godine potvrdilo je mnoga francuska otkrića. Međutim, među 2.580 djece izložene antiretrovirusima tijekom prvog tromjesečja, nijedna klasa lijekova nije povezana s povećanim rizikom od urođenih mana u odnosu na ono što je viđeno u široj javnosti.

Istraživači s Harvarda primijetili su povećani rizik od poremećaja kože i mišićno-koštanog sustava kod djece koja su bila izložena Reyatazu (atazanavir) pojačanom ritonavirom tijekom prvog tromjesečja. Iako se preporučalo daljnje istraživanje, znanstvenici su ipak zaključili da je ukupni rizik nizak.

Riječ iz vrlo dobrog

Ako ste trudni ili planirate zatrudnjeti, važno je razgovarati sa svojim liječnikom o prednostima i rizicima bilo kojeg antiretrovirusnog lijeka kako biste donijeli informirani izbor.

To je posebno važno jer je od 2018. godine odobreno mnoštvo novih lijekova, uključujući Biktarvy (biktegravir + emtricitabin + tenofovir AF), Cabenuva (kabotegravir + rilpivirin za injekcije), Pifeltro (doravirin), Rukobia (fostemsavir) i Trogarzo (ibalizumab -uiyk). Za ove agense i dalje nema dovoljno podataka za procjenu njihove sigurnosti tijekom trudnoće.

Važno je napomenuti da je dojenjenepreporuča se svakoj majci s HIV-om, bez obzira na antiretrovirusni lijek. S obzirom na dostupnost visoko hranjivih dječjih adaptacija, zdravstvene vlasti u Sjedinjenim Državama savjetuju dojenje da dodatno smanji rizik od prijenosa HIV-a s majke na djecu.