Inhibitori aromataze za sprečavanje recidiva raka dojke

Inhibitori aromataze vrsta su lijekova koji se koriste za sprečavanje recidiva raka u žena u postmenopauzi s rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore. Ovi se lijekovi također propisuju ženama u premenopauzi u kombinaciji s terapijom supresije jajnika i muškarcima s rakom dojke koji nisu u mogućnosti uzimati tamoksifen.

Djeluju smanjenjem razine estrogena u tijelu, pa je dostupno manje hormona za poticanje rasta hormonski osjetljivih stanica karcinoma. Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je tri inhibitora aromataze:

• Aromasin (eksemestan)
• Arimidex (anastrozol)
• Femara (letrozol)

Zaženekod raka dojke sve je više dokaza da su inhibitori aromataze učinkovitiji od tamoksifena, lijeka koji se tradicionalno koristi za sprečavanje recidiva raka dojke. Uz to, klinička istraživanja upućuju na dan u kojem se inhibitori aromataze mogu koristiti za prevenciju raka dojke kod žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od bolesti.

Unatoč ovim prednostima, inhibitori aromataze mogu uzrokovati značajne nuspojave, uključujući ubrzani gubitak kosti što dovodi do osteoporoze.

Kako rade

U žena koje nisu prošle menopauzu, estrogen se proizvodi uglavnom u jajnicima i, u manjoj mjeri, u perifernim tkivima kao što su dojke, jetra, mozak, koža, kosti i gušterača. U žena u postmenopauzi, čiji jajnici više ne funkcioniraju, periferna tkiva su pretežni izvor estrogena.

Inhibitori aromataze blokiraju proces koji se događa u tim stanicama, a zove se aromatizacija - pretvaranje muškog hormona testosterona u estron i estradiol (dva primarna oblika estrogena) putem enzima poznatog kao aromataza.

Inhibitori aromataze djeluju vežući se na aromatazu i sprečavajući pojavu aromatizacije. Čineći to, proizvodnja estrogena može se smanjiti za čak 95% u žena u postmenopauzi.

Inhibitori aromataze razlikuju se od tamoksifena po tome što se tamoksifen veže na estrogenske receptore na stanicama, a ne na aromatazu. Različiti mehanizmi djelovanja postižu slične ishode, ali s različitim stopama učinkovitosti.

Prema studiji iz 2015Lancet, inhibitori aromataze 30% su učinkovitiji u prevenciji recidiva raka dojke i sposobni su smanjiti stopu smrtnosti za 15% nakon pet godina u usporedbi s tamoksifenom.

Indikacije

Inhibitori aromataze odobreni su za smanjenje rizika od recidiva u žena u postmenopauzi s rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore. Također se mogu koristiti za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke, uključujući rak dojke u 4. stadiju, u kojem se malignost proširila (metastazirala) na ostali dijelovi tijela.

Za muškarce s rakom dojke, Američke smjernice za kliničku onkologiju iz 2020. preporučuju upotrebu tamoksifena umjesto inhibitora aromataze kako bi se smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke. Međutim, inhibitor aromataze (u kombinaciji s terapijom supresije jajnika) može se razmotriti za muškarce koji iz nekog razloga ne mogu uzimati tamoksifen.

Nekim ženama koje su liječene tamoksifenom može se preporučiti prelazak na inhibitor aromataze, ovisno o riziku od recidiva. (Prije promjene kod žena u premenopauzi, treba započeti terapiju supresije jajnika ili menopauzu treba dokumentirati krvnim testom kod osoba mlađih od 60 godina.) Inhibitor aromataze može se preporučiti i ženama s uznapredovalim karcinomom koji napreduje dok je na tamoksifenu.

Svaki pojedini inhibitor aromataze ima svoje specifične indikacije.

Arimidex je indiciran za uporabu kao:

• Pomoćna terapija za rak dojke u ranoj fazi
• Prva linija liječenja za uznapredovali rak dojke
• Liječenje uznapredovalog karcinoma ako napreduje tamoksifenom

Aromasin je indiciran za upotrebu kao:

• Pomoćna terapija druge linije za rani stadij raka dojke nakon što se tamoksifen koristi već dvije do tri godine
• Liječenje uznapredovalog karcinoma ako napreduje tamoksifenom

Femara je indicirana za upotrebu kao:

• Pomoćna terapija za rak dojke u ranoj fazi
• Pomoćna terapija druge linije za rani stadij raka dojke nakon što se tamoksifen koristi pet godina
• Prva linija liječenja za uznapredovali rak dojke
• Liječenje druge linije za uznapredovali rak dojke ako napreduje tamoksifenom

Inhibitori aromataze nisu učinkoviti u žena u premenopauzi, osim ako se ne kombiniraju s terapijom supresije jajnika, jer su primarni izvor estrogena prije menopauze jajnici (a ne periferna konverzija androgena u estrogen aromatazom). Oni su također neučinkoviti na karcinome dojke negativne na estrogenske receptore jer estrogen ne utječe na rast tumora.

Liječenje inhibitorima aromataze započinje nakon završetka primarnog liječenja. To uključuje operaciju raka dojke i moguće kemoterapiju i / ili terapiju zračenjem. Prije liječenja moraju se uzeti uzorci tkiva kako bi se utvrdio status hormonskog receptora, bilo biopsijom dojke ili tijekom operacije dojke.

Smanjenje kasnih recidiva

Posljednjih godina naučili smo da se kod ljudi koji imaju tumore pozitivne na estrogenske receptore rizik od recidiva ne smanjuje s vremenom. Zapravo, vjerojatnije je da će se hormonski pozitivan rani stadij karcinoma ponovitinakon5 godina nego u prvih 5 godina. Smatra se da rizik od recidiva ostaje stabilan (ista šansa za recidiv svake godine) najmanje 20 godina nakon prvotne dijagnoze. Srećom, iako se čini da kemoterapija značajno ne smanjuje rizik od kasnog recidiva, hormonalna terapija (poput inhibitora aromataze) može smanjiti rizik.

Doziranje

Inhibitori aromataze isporučuju se u obliku tableta i propisuju se kao doza jednom dnevno.Arimidex i Femara mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Aromasin treba uzimati nakon obroka kao masnoća u hrani koja pomaže u apsorpciji lijeka.

Nuspojave

Kao i bilo koji drugi lijek, inhibitori aromataze mogu izazvati nuspojave i nuspojave. Neki od najčešćih povezani su sa smanjenjem estrogena u tijelu, što dovodi do simptoma menopauze i drugih potencijalno ozbiljnijih komplikacija.

Uobičajene kratkotrajne nuspojave povezane sa sva tri inhibitora aromataze uključuju:

• Napadi vrućine
• Bolovi u zglobovima
• Bol u mišićima
• Glavobolja
• Noćno znojenje
• Gubitak kose
• Nesanica
• Mučnina
• Uzrujan želudac
• Proljev
• Umor
• Depresija
• Edem (oticanje tkiva)

Od njih su trajni bolovi u zglobovima i mišićima najčešće citirani razlozi za prekid liječenja. Napadi vrućine najčešća su nuspojava, koja utječe na čak 59% žena na inhibitore aromataze, prema istraživanju iz 2014.Rak.

Rizik od osteoporoze

Dugoročni učinci inhibitora aromataze vjerojatno su zabrinjavajući. Za razliku od tamoksifena, inhibitori aromataze imaju tendenciju ubrzati osteopeniju (gubitak kostiju) kod starijih žena koje već imaju rizik od problema s kostima.

Žene na inhibitorima aromataze imaju dvostruko i četverostruko povećani rizik od gubitka kostiju u usporedbi s odgovarajućim skupom žena u općoj populaciji, kaže se u pregledu iz 2015. godine.Časopis za onkologiju kostiju.

Ti gubici mogu dovesti do osteoporoze, stanja koje karakterizira kolaps kralježničnih kralješaka, pognuto držanje tijela, gubitak visine i povećani rizik od prijeloma kostiju.

Nakon pet godina primjene, procjenjuje se da će jedna od svakih 10 žena na inhibitorima aromataze doživjeti prijelom zbog osteoporoze izazvane lijekovima.

Liječenje tamoksifenom tijekom dvije do pet godina prije nego što inhibitori aromataze mogu usporiti brzinu gubitka kostiju. Slično tome, lijekovi s bisfosfonatima poput Zometa (zoledronska kiselina) mogu pomoći u suzbijanju osteopenije, iako povećavaju rizik od osteonekroze čeljusti.

Ostale komplikacije

Inhibitori aromataze također su povezani s povećanim rizikom od kardiovaskularnih poremećaja, uključujući hiperlipidemiju (povišen kolesterol), aritmiju (abnormalni srčani ritam), probleme sa srčanim zaliscima i perikarditis (upala membrana oko srca). ozbiljni ili po život opasni kardiovaskularni događaji, poput srčanog ili moždanog udara, nisu češće kod žena koje uzimaju inhibitore aromataze nego kod onih koje to ne čine.

Studija iz 2018. uČasopis za kliničku onkologijutakođer je primijetio da je rizik od dijabetesa za 240% veći kod žena na inhibitorima aromataze nego kod opće populacije.Iako je rizik bio daleko manji kod tamoksifena, inhibitori aromataze ne predstavljaju rizik od tromboembolije (krvnih ugrušaka) ili karcinoma endometrija koji tamoksifen radi.

Interakcije

Inhibitori aromataze mogu komunicirati s određenim lijekovima. Neke interakcije mogu smanjiti koncentraciju inhibitora aromataze u krvi i zahtijevaju prilagodbu doze kako bi se nadoknadio učinak.

Među najčešće citiranim interakcijama lijekova:

• Arimidex se ne smije uzimati s bilo kojim lijekovima koji sadrže estrogen, kao što su hormonski kontraceptivi koji sadrže etinilestradiol ili Premarin (konjugirani estrogen) koji se koriste za liječenje vrućina. Tamoksifen također može smanjiti koncentracije Arimidexa i treba ga izbjegavati.
• Aromasin može komunicirati sa širokim spektrom lijekova koji koriste isti enzim (CYP 3A4) za metabolizaciju. To uključuje određene antibiotike, antidepresive, antimikotike, antipsihotike, lijekove za srce i HIV lijekove, između ostalog i St. Suplementi suševine. Možda će biti potrebno povećanje doze do 50 miligrama dnevno.
• Femara može komunicirati s tamoksifenom, smanjujući koncentraciju Femare za čak 38%.

Savjetujte svog onkologa o svim lijekovima koje uzimate, bilo da su farmaceutski, bez recepta, rekreativni ili tradicionalni, kako bi se izbjegle interakcije s lijekovima.

Kontraindikacije

Inhibitori aromataze ne smiju se primjenjivati ​​kod osoba s poznatom preosjetljivošću na bilo koji aktivni ili neaktivni sastojak lijeka. S tim u vezi, alergija na lijek nije uobičajena kod inhibitora aromataze, a pogađa manje od jednog od 10.000 korisnika.

Armidex, Aromasin i Femara klasificirani su kao lijekovi kategorije trudnoće X, što znači da mogu naštetiti plodu i ne smiju se koristiti ako postoji bilo kakva šansa za trudnoću. Kao zaštita preporučuje se ispitivanje trudnoće sedam dana prije početak liječenja ako je ženski status menopauze nepoznat.

U tijeku istraživanja

Sve je više dokaza da aromataza može koristiti ne samo ženama u postmenopauzi. Brojne studije pokazale su da lijekovi mogu biti korisni u žena u premenopauzi čiji su jajnici suzbijeni agonistima hormona koji oslobađaju gonadotropin (GnHRa).

Studija iz 2015New England Journal of Medicineizvijestio je da je uporaba Aromasina u žena na terapiji suzbijanja jajnika jednako učinkovita u prevenciji recidiva nakon pet godina kao i tamoksifen. Slični rezultati zabilježeni su kod Arimidexa i Femere.

Još impresivnije, brojna klinička ispitivanja sugeriraju da inhibitori aromataze mogu biti jednako učinkoviti u prevenciji raka dojke kao i prevencija recidiva raka dojke.

Prema petogodišnjem istraživanju u kojem je sudjelovalo 3.862 žene u postmenopauzi s visokim rizikom od raka dojke, svakodnevna primjena Arimidexa smanjila je rizik od raka za 53% s malom razlikom u stopi nuspojava u usporedbi s placebom.

Iako FDA još nije odobrila inhibitore aromataze ni za jednu od ovih svrha, mnogi vjeruju da će podržavanje istraživanja jednog dana proširiti trenutne preporuke za liječenje.