Li-Fraumenijev sindrom ili LFS genetsko je stanje koje predisponira pojedince na niz različitih karcinoma. Osobe s LFS-om često razvijaju ove karcinome ranije u životu nego što je tipično za opću populaciju. Također može postojati veći rizik od drugog ili sljedećih karcinoma u LFS-u.
Sindrom je prvi put prepoznat u nekoliko obitelji koje su rano u životu razvile širok spektar različitih karcinoma, posebno sarkoma. Uz to, čini se da je vjerojatnije da će članovi obitelji tijekom života razviti više novih i različitih karcinoma. Frederick Li i Joseph Fraumeni mlađi, bili su liječnici koji su prvi otkrili ova otkrića 1969. godine, i tako je LFS dobio ime.
Hero Images / Getty ImagesZašto veći rizik od raka?
Osobe s Li-Fraumenijevim sindromom imaju veći rizik od raka jer su naslijedile ono što je poznato kao mutacija klica u važnom genu tzv.TP53.
Mutacija zametne linije genetska je promjena koja se dogodila u zametnoj liniji roditelja oboljele osobe - to jest, mutacija se u početku javlja u stanicama jajnika ili testisa koji daju jajnu stanicu i spermu. Mutacije u tim stanicama jedine su vrste mutacija koje se mogu prenijeti izravno na potomstvo u vrijeme začeća kada se jajašce i spermija sretnu i tvore zigotu. Tako će mutacije zametnih linija utjecati na sve stanice u tijelu novog potomstva; za razliku od toga, somatske se mutacije u nekom trenutku razvijaju negdje kod pojedincanakonzačeća, ili mnogo, puno kasnije, a utječu na promjenjiv broj stanica u tijelu.
Ključne mutacije zametnih linija u obiteljima s LFS-om su one koje utječu na funkcijuTP53gen. U svijetu istraživanja raka,TP53 gen toliko je važan da je nazvan "čuvarom genoma".
TP53 je gen za supresiju tumora - to jest, gen je koji štiti stanicu od jednog koraka na putu do raka. Kada ovaj gen mutira tako da ne radi kako je zamišljeno ili ako se njegova funkcija uvelike smanji, stanica može napredovati do raka, često u kombinaciji s drugim genetskim promjenama. Testiranje zaTP53 mutacije zametnih linija prvi put su razvijene 1990. godine, kada je potvrđena veza između p53 i LFS. Od tada, gotovo 250 mutacija u cijelojTP53 gen su otkriveni.
Mutacija drugog gena, hCHK2, također je povezana s LFS-om; međutim, njegov je značaj nejasan. Gen hCHK2 je gen za supresiju tumora koji se aktivira kao odgovor na oštećenje DNA. Samo mali broj obitelji nosi ovu mutaciju, a oboljeli imaju sličan raspon malignih bolesti kao i oni s mutacijama TP53.
Koliko je visok rizik?
Procjenjuje se da sveukupno osoba s LFS-om ima 50% šanse za razvoj raka do 40. godine i čak 90% šanse do 60. godine. Ako imate LFS, vaš individualni rizik dijelom ovisi o tome jeste li muško ili žensko, a žene uglavnom imaju veći rizik od muškaraca.
Ako pogledate doživotni rizik od raka kod muškaraca i žena s LFS-om u dobi od 50 godina, rizik od razvoja karcinoma podijeljen je na sljedeći način: 93% za žene i 68% za muškarce. Ako i razviju rak, žene također imaju tendenciju razviti taj rak u ranijoj dobi: u prosjeku 29 godina naspram 40 godina u muškaraca.
Prema studiji Mai i kolega, veći rizik kod žena uglavnom je posljedica karcinoma dojke s ranim početkom. Ovi su istraživači također utvrdili da je među ženama koje su imale pozitivan testTP53mutacije, rak dojke bio je daleko najčešći zloćudni tumor. Kumulativna učestalost raka dojke bila je oko 85% do 60. godine. U istoj je studiji rizik od raka dojke značajno porastao tijekom 20-ih godina žene, što potvrđuje da je pregled raka dojke koji započinje u dobi od 20 godina dobra praksa kod žena s LFS-om.
Ova razina rizika zaTP53Mutacije su usporedive s onim viđenim kod žena s mutacijama zametnih linija u BRCA1 i BRCA2 - genima koji su postali istaknutiji izvješćivanjem medija o genetskom testiranju BRCA1 / 2 mutacija i preventivnim mastektomijama (od poznatih osoba poput Angeline Jolie).
Koje su srži uključene u rak?
Bilo koji rak može se razviti u bilo kojeg pojedinca u bilo kojem trenutku. Međutim, poznato je da ljudi s LFS-om imaju rane dijagnoze raka i visok životni rizik od nekoliko "temeljnih" vrsta karcinoma, uključujući sljedeće:
- Osteosarkom - najčešća vrsta raka koja započinje u kostima
- Sarkomi mekog tkiva - vrsta raka koja se razvija iz određenih tkiva, poput masti, mišića, živaca, vlaknastih tkiva, krvnih žila ili dubokih kožnih tkiva
- Rak dojke s ranim početkom
- Tumori na mozgu
- Leukemija - rak krvotvornih stanica
- Kortikalni karcinom nadbubrežne žlijezde - rak kore nadbubrežne žlijezde, koji je vanjski sloj nadbubrežnih žlijezda (nadbubrežne žlijezde leže na vrhu bubrega i igraju važnu ulogu u raznim hormonalnim funkcijama)
U studiji Kleihuesa iz 1997. godine, najčešće identificirani sarkom u LFS-u bio je osteosarkom, što odgovara 12,6% slučajeva, zatim tumori mozga (12%) i sarkomi mekog tkiva (11,6%). Od sarkoma mekog tkiva najčešće su identificirani rabdomiosarkomi. Ostali, rjeđi sarkomi koji su prijavljeni uključuju fibrosarkome (koji se više ne smatraju istinskim entitetima), atipične fibroksantome, leiomiosarkome, orbitalne liposarkome, sarkome vretenastih stanica i nediferencirane pleomorfne sarkome. Hematološke novotvorine ili karcinomi krvi (poput akutne limfoblastične leukemije i Hodgkinovog limfoma) i adrenokortikalni karcinomi javljali su se u učestalosti od 4,2%, odnosno 3,6%.
Kako je identificirano više obitelji s genetskim mutacijama tipičnim za LFS, implicirano je mnogo više karcinoma.
LFS spektar karcinoma proširio se na melanom, pluća, gastrointestinalni trakt, štitnjaču, jajnike i druge karcinome.
Na temelju tradicionalnih procjena, čini se da je rizik od razvoja sarkoma mekog tkiva i raka mozga najveći u djetinjstvu, dok rizik od osteosarkoma može biti najveći tijekom adolescencije, a rizik od raka dojke kod žena značajno se povećava oko 20. godine i nastavlja u starijoj dobi punoljetnost. Te se statistike, međutim, mogu promijeniti jer se praksa testiranja gena za predispoziciju raka razvija.
Kako se definira sindrom Li-Fraumeni?
Za ovaj sindrom postoje različiti kriteriji i definicije. Neki su inkluzivniji od drugih. Klasični LFS je najo restriktivnija definicija, jer zahtijeva dijagnozu sarkoma prije 45. godine života, dok se sljedećim definicijama, poput Chompretovih kriterija, pokušava dijagnosticirati razvijajuće se znanstveno znanje o vrstama tumora i dobi u vrijeme dijagnoze.
Klasični LFS kriteriji:
- Dijagnosticiran vam je sarkom (vrsta karcinoma koja uključuje stanice porijekla iz mišića / kostiju / zglobova / masti) prije 45. godine i
- Imati rođaka prvog stupnja (roditelja, braću i sestre ili dijete) s bilo kojim rakom dijagnosticiranim prije 45. godine i
- Imati drugog rođaka prvog ili drugog stupnja (uključujući tete, ujake i još više) s bilo kojim rakom dijagnosticiranim prije 45. godine života ili sarkomom dijagnosticiranim u bilo kojoj dobi.
Kriteriji slični Li-Fraumeniju (LFL):
- LFL kriteriji bacaju širu mrežu kako bi uključili druge vrste raka i neke rođake dijagnosticirane nakon 45. godine, a u uporabi su dvije različite definicije:
- Definicija breze: Dijagnosticiran vam je bilo koji rak ili sarkom u djetinjstvu, tumor mozga ili adrenokortikalni karcinom dijagnosticiran prije 45. godine života i imate rođaka prvog ili drugog stupnja s tipičnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, tumor na mozgu, adrenokortikalni karcinom ili leukemija) u bilo kojoj dobi i imaju rođaka prvog ili drugog stupnja s bilo kojim karcinomom prije 60. godine.
- Definicija jegulja: imate dvoje rođaka prvog ili drugog stupnja s malignim oboljenjima povezanim s Li-Fraumenijem (sarkom, rak dojke, tumor mozga, leukemija, adrenokortikalni tumor, melanom, rak prostate, rak gušterače) u bilo kojoj dobi.
Kriteriji Chompreta:
- Imate tumor koji pripada spektru tumora Li-Fraumeni (sarkom mekog tkiva, osteosarkom, rak dojke u premenopauzi, tumor na mozgu, adrenokortikalni karcinom, leukemija ili bronhoalveolarni rak pluća) prije 46. godine i imate najmanje jedan prvi ili drugi -razredni srodnik s tumorom Li-Fraumeni (osim raka dojke, ako imate rak dojke) prije 56. godine ili s više tumora ili
- Imate više tumora (osim više tumora dojke), od kojih dva pripadaju spektru tumora Li-Fraumeni, a prvi se dogodio prije 46. godine ili
- Dijagnosticiran vam je adrenokortikalni karcinom ili tumor horoidnog pleksusa, bez obzira na obiteljsku povijest.
Prema pregledu LFS-a od strane Schneidera i kolega, najmanje 70% klinički dijagnosticiranih osoba (tj. Koristeći definicije poput onih gore) ima prepoznatljivu štetnu mutaciju zametnih linija uTP53gen za supresiju tumora.
Upravljanje rakom
Ako osoba s LFS-om razvije rak, preporučuje se rutinsko liječenje raka, s izuzetkom raka dojke, u kojem se preporučuje mastektomija, umjesto lumpektomije, kako bi se smanjio rizik od drugog raka dojke i kako bi se izbjegla terapija zračenjem.
Onima koji imaju LFS savjetuje se da izbjegavaju terapiju zračenjem kad god je to moguće kako bi se ograničio rizik od sekundarnih malignih bolesti uzrokovanih zračenjem. Međutim, kada se zračenje smatra medicinski neophodnim kako bi se poboljšala šansa za preživljavanje od određenog zloćudnog tumora, ono se može koristiti prema nahođenju liječnika koji liječi i pacijenta.
Provjera i nadzor
Sve je veći poziv stručnjaka da stvore konsenzus o tome kako obitelji s FLS-om trebaju biti pregledane i zbrinute. Nažalost, dok se znanost ubrzano razvija, još uvijek ne postoji takav konsenzus na svim područjima.
Učestalost štetnihTP53 mutacije u općoj populaciji nisu poznate, a stvarna učestalost FLS-a nije poznata. Procjene variraju između 1 na 5000 i 1 na 20 000. Kako se više obitelji podvrgavaTP53testiranjem, stvarna prevalencija LFS-a može postati jasnija.
Rješavanje rizika od raka dojke
U Sjedinjenim Državama, Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN) preporučuju godišnji MRI dojke onima s FLS-om u dobi od 20 do 29 godina, a godišnji MRI i mamografiju od 30 do 75 godina. U Australiji nacionalne smjernice preporučuju da se ponudi dvostrana mastektomija; u suprotnom, preporučuje se godišnji MRI dojke od 20 do 50 godina. Schon i kolege preporučuju da se kod žena bez karcinoma s mutacijom u mozgu razmotri mogućnost bilateralne mastektomije ili probira dojke za smanjenje rizika.TP53 gen.
Preporuke NCCN-a
Na temelju nalaza da se rizik od raka dojke značajno povećava nakon drugog desetljeća, preporuke uključuju da bilateralnu mastektomiju treba razmotriti od 20. godine. Godišnji rizik od raka dojke doseže vrhunac oko 40-45 godina, a zatim se smanjuje, tako da je bilateralna mastektomija rjeđe koristi ženama starijim od 60 godina.
- Svjesnost dojki, počevši od 18 godina, s periodičnim, dosljednim samopregledom dojki.
- Klinički pregled dojki, svakih 6-12 mjeseci, počevši od 20. godine
- Dob 20–29 godina, godišnji MRI pregled dojke s kontrastom
- Dob 30–75 godina, godišnji MRI pregled dojke s kontrastom i mamografijom s obzirom na tomosintezu
- Dob> 75 godina, upravljanje treba razmatrati na individualnoj osnovi.
- Za žene sTP53mutacije koje se liječe od karcinoma dojke i koje nisu imale bilateralnu mastektomiju, probir s MRI dojke i mamografijom treba nastaviti kako je gore opisano.
- Kada se raspravlja o mogućnosti mastektomije za smanjenje rizika, trebali bi se savjetovati glede stupnja zaštite, stupnja rizika od raka specifičnog za dob, mogućnosti obnove i konkurentskih rizika od drugih karcinoma. U takve rasprave trebaju biti uključeni psihosocijalni, socijalni i aspekti kvalitete života podvrgavanja mastektomiji smanjenja rizika.
Rješavanje ostalih rizika od raka
Preporuke NCCN-a
- Sveobuhvatan fizički pregled, uključujući neurološki pregled s visokim indeksom sumnje na rijetke karcinome i druge zloćudne bolesti u preživjelih od raka svakih 6-12 mjeseci.
- Kolonoskopija i gornja endoskopija svakih 2–5 godina, počevši od 25 godina ili 5 godina prije najranijeg poznatog raka debelog crijeva u obitelji (što god se prije dogodi).
- Godišnji dermatološki pregled s početkom u 18 godina.
- Godišnji MRI cijelog tijela
- Godišnji MRI mozga može se provesti kao dio MRI cijelog tijela ili kao zasebni ispit.
Ostali oblici probira i nadzora
Provedeno je pilot-ispitivanje pozitronske emisijske tomografije (FDG-PET) / CT skeniranja na odraslima s LFS-om koji su otkrili tumore kod tri od 15 osoba. Ovi PET-CT snimci, iako izvrsni za pronalaženje određenih tumora, također povećavaju izloženost zračenju svaki put kad su gotovi, pa je ovaj način skeniranja zaustavljen i prebačen na MRI cijelog tijela za odrasle sTP53štetne varijante.
Nekoliko istraživačkih skupina počelo je koristiti intenzivni program probira koji uključuje brzi MRI cijelog tijela, MRI mozga, ultrazvučni pregled abdomena i laboratorijske testove funkcije korteksa nadbubrežne žlijezde. Ovakav program nadzora može poboljšati preživljavanje osoba s LFS-om otkrivanjem tumora prije nego što se pojave simptomi, ali potrebno je više studija kako bi se pokazalo da ovakav režim djeluje kod odraslih i djece s LFS-om.
Osobe s LFS-om pitane su o njihovom stavu prema nadzoru raka, a čini se da većina vjeruje u vrijednost nadzora radi otkrivanja tumora u ranoj fazi. Također su izvijestili o osjećaju kontrole i sigurnosti povezanom s sudjelovanjem u redovnom programu nadzora.
Ispitivanje djece na mutacije TP53
Moguće je testirati djecu i adolescente na značajne mutacije LFS-a, ali postavljena su pitanja o potencijalnim rizicima, koristima i ograničenjima toga, uključujući nedostatak dokazanih strategija nadzora ili prevencije i zabrinutost zbog stigmatizacije i diskriminacije.
Preporučuje se testiranje osoba mlađih od 18 godinaTP53 patogene varijante raditi u okviru programa koji pruža informacije i savjete prije i poslije i nakon testa.
