Mozaično cjepivo: Proboj HIV-a koji smo čekali?

Znanstvenici već više od 35 godina pokušavaju razviti cjepivo protiv HIV-a, ali do danas su zabilježili samo četiri napretka u testiranju na ljudima. Od njih je samo jedan - pristup dvostrukom cjepivu testiran u pokusu RV144 na Tajlandu 2006. godine - pokazao čak djelomičnu učinkovitost.

Izazovi razvoja cjepiva protiv HIV-a dobro su poznati i uglavnom uključuju sposobnost virusa da izbjegne imunološku obranu tijela. Sposobnost HIV-a da brzo mutira rezultirala je ogromnim mnoštvom virusnih sojeva koje pojedinačna ili čak dvostruka cjepiva još nisu uspjela neutralizirati.

Iz tog razloga novi model cjepiva - poznat kao režim temeljen na mozaiku - ponovno oživljava nade među istraživačima nakon mnogo reklamiranih neuspjeha ispitivanja AIDVAX 2003. godine, ispitivanja STEP 2007. i ispitivanja HVTN505 2013. godine.

Što su mozaična cjepiva?

Ovaj novi pristup preventivnom cjepivu razlikuje se od prethodnih modela time što nije ograničen samo na pretežne virusne sojeve.

Umjesto toga, mozaično cjepivo uzima komade različitih virusa HIV-a i kombinira ih kako bi izazvalo širi imunološki odgovor.

Vodeći kandidat, koji je razvio Janssen Pharmaceuticals, uključuje tri imuno-stimulirajuća proteina (nazvana mozaični antigeni) stvorene iz gena mnogih različitih sojeva HIV-a. Antigeni su smješteni u onesposobljenom virusu prehlade - poznatom kao adenovirusni serotip 26 (Ad26) - i isporučuju se injekcijom u mišić.

Pozitivni rezultati ispitivanja u ranoj fazi doveli su do bržeg odobravanja tek petog ispitivanja učinkovitosti faze II u 35 godina. Poznato naizmjenično kao HVTN705 ili pokus Imbokodo (Zulu riječ za "žrvanj", popularno korištena u pjesmi o otpornosti protiv apartheida), mozaično cjepivo Ad26 testirat će se na 2.600 neinficiranih žena u dobi od 18 do 35 godina u Južnoj Africi , Malavi, Mozambik, Zambija i Zimbabve.

Nadamo se da će kandidat za mozaično cjepivo poboljšati 31-postotnu učinkovitost ispitivanja RV144, čiji su rezultati smatrani neodgovarajućim za široku prevenciju HIV-a.

Znanstveni dokazi

Uzbuđenje oko mozaičnog cjepiva Ad26 potaknuto je velikim dijelom istraživanjem objavljenim uLancetu 2018. godini koja je procijenila učinke cjepiva i na ljude i na rezus majmune.

Poznato kao suđenje APPROACH, u fazi I / II na ljudima sudjelovalo je 393 neinficiranih odraslih osoba u dobi od 18 do 50 godina iz 12 klinika u istočnoj Africi, Južnoj Africi, Tajlandu i Sjedinjenim Državama. Svaki je sudionik slučajnim odabirom primio jednu od sedam kombinacija cjepiva ili placebo.

Početna injekcija je dana mjesec dana prije studije, a zatim ponovno u 12, 24 i 48 tjedana. U nekim je slučajevima ugrađeno dodatno cjepivo, uključujući ono nazvano gp140 cjepivo koje je dizajnom slično kandidatu za cjepivo RV144.

Istražitelji PRISTUPA izvijestili su da se nakon 96 tjedana cjepivo protiv mozaika ne samo dobro podnosilo već je pokrenulo imunološki odgovor protiv HIV-a, bez obzira na kombinaciju korištenih cjepiva. Najsnažniji odgovor zabilježen je u cjepiva Ad26 i gp140.

Još su obećavajući bili rezultati viđeni u paralelnoj sličnoj studiji. Zbog toga je 72 rezus majmuna ubrizgano mozaično cjepivo Ad26 i u šest različitih navrata izloženo SIV-u, sličnoj verziji HIV-a. Unatoč izloženosti visokom riziku, 67% cijepljenih majmuna moglo je ostati bez SIV-a.

Do sada su rezultati ispitivanja viđeni i na ljudima i na majmunima bili uglavnom pozitivni.

Izazovi i ograničenja

Nakon uspjeha studije PRISTUP, ispitivanje HTVN705 / Imbokodo koristit će mozaična cjepiva Ad26 i gp140. Svaki će sudionik dobiti ukupno šest cijepljenja, početnu dozu pri upisu nakon koje slijedi još jedna doza u mjesecu tri i dvostruka doza u mjesecu šest i 12.

Svaka će se žena rutinski nadzirati tijekom 24 do 36 mjeseci, provjeravajući ima li nuspojava liječenja ili HIV serokonverzije (infekcije). Rezultati se očekuju tek 2021. godine.

Na temelju onoga što znamo, malo je vjerojatno da će dvostruka cjepiva biti u potpunosti zaštitna. S obzirom na veliku raznolikost HIV-a, vjerojatno će neke varijante izbjeći neutralizaciju i uspostaviti utočišta, poznata kao rezervoari, u stanicama i tkivima tijela.

Istraživači se nadaju da će mozaični antigeni "naučiti" imunološki sustav da identificira i blokira neke od virulentnijih virusnih sojeva, čak i kada mutiraju. Ako se pokaže da je ispitivanje čak i umjereno uspješno - prevencija HIV-a za više od 50 posto - utjecaj na novu stopu zaraze mogao bi biti ogroman.

U 2017. godini oko 1,8 milijuna ljudi bilo je zaraženo HIV-om godišnje, ili otprilike 50 000 novih infekcija dnevno. 36,7 milijuna ljudi živjelo je s tom bolešću, a 21 milijun je primalo antiretrovirusnu terapiju.

Uz novčane doprinose globalnom smanjenju HIV-a, cjepivo - čak i umjereno učinkovito - neki smatraju jedinom realnom nadom za konačno okončanje pandemije. U tom se kontekstu suđenje HTVN705 / Imbokodo smatra presudnim.

Ostala ispitivanja cjepiva

Iako je velik dio medijskog fokusa usmjeren na suđenje Imokodu, u tijeku su i druge jednako važne istrage. Neki su usredotočeni na razvoj preventivnog cjepiva, dok drugi trebaju biti terapeutski, što znači da su u stanju pomoći u kontroli HIV-a, idealno, bez potrebe za lijekovima.

Pored studije Imbokodo, u tijeku su ispitivanja na ljudima za dva koncepta preventivnog cjepiva:

1. Zaštita posredovana antitijelima (AMP).
2. Cjepivo poznato kao ALVAC, prethodno korišteno u ispitivanju RV144.

Prevencija posredovana antitijelima (AMP)

Prevencija posredovana antitijelima (AMP) pristup je kojim znanstvenici žele identificirati i replicirati podskup imunoloških stanica koji se javljaju u prirodi, poznatiji kao široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs), koja su sposobna ubiti širok raspon podtipova HIV-a.

Najnaprednija od ovih ispitivanja uključuju antitijela VRC01 za koja je poznato da ubijaju preko 90 posto sojeva HIV-a u istraživanjima epruveta. Iako su rana istraživanja pasivne imunizacije protutijela VRC01 bila neuspješna - pružajući samo kratkotrajnu kontrolu infekcije - istražuju se i druge potencijalno jače bNAbs, uključujući N6 antitijelo koje je u stanju neutralizirati 96 posto svih inačica.

Sljedeća studija o uporabi antitijela VRC01 kao sredstva za prevenciju HIV-a, poznata kao profilaksa pred-izlaganja HIV-u (PrEP), trenutno je u tijeku u 10 zemalja na tri kontinenta.

Poznata kao AMP studija, istraga će obuhvatiti dvije odvojene studije faze IIb - jednu koja uključuje homoseksualce, biseksualne i transrodne muškarce u Brazilu, Peruu i SAD-u, a druga uključuje žene u subsaharskoj Africi. Rezultati se očekuju 2020.

RV144 praćenje

Pokus RV144, unatoč nedostacima, otkrio je neke od ključnih mehanizama kojima se razvijaju trenutni modeli cjepiva. U ovoj su studiji sudjelovala dva cjepiva:

1. Cjepivo AIDSVAX, vrsta koja nije uspjela sama od sebe 2003. godine.
2. Novije cjepivo pod nazivom ALVAC, isporučeno u obliku onesposobljenog virusa kanarinki.

Dvostruka cjepiva zajedno su pružila prvi dokaz značajne zaštite kod neinficiranih ljudi. Nažalost, ispitivanja RV144 i sljedeća ispitivanja RV305 dokazala su da je učinak bio kratkotrajan, opavši sa stope od 60 posto za 12 mjeseci na 31 posto za 42 mjeseca.

S tim u vezi, specifični imunološki odgovori cjepiva ALVAC pokazali su se tako uvjerljivima da je nova studija, nazvana HVTN702 ili Uhambo (Zulu za "Putovanje"), trenutno u tijeku u Južnoj Africi.

Cilj studije je ispitati učinkovitost cjepiva ALVAC u prevenciji HIV-a u kombinaciji s pojačivačem cjepiva gp120. Suđenje faze IIb / III, koje je u tijeku od studenoga 2016., obuhvatilo je 5.400 nezaraženih muškaraca i žena. ALVAC će se dati u početnoj intramuskularnoj injekciji nakon koje će uslijediti pojačanje 12 mjeseci kasnije. Rezultati se očekuju 2020.

Istraživanje HIV izlječenja

Uz prevenciju, znanstvenici nastavljaju istraživati ​​i funkcionalne lijekove i sterilizirajuće lijekove za HIV.

• Onaj u kojem tretman, ili vjerojatno kombinacija tretmana, kontrolira, a ne uništava virus.

• Ona koja potpuno oslobađa i ubija sve virusne čestice, strategiju u narodu poznatu kao "kick-kill".

Oba liječenja imaju sličan pristup jer uključuju dva teoretska koraka:

1. Pročišćavanje latentnih rezervoara u kojima se skriva HIV.
2. Upotreba lijeka, cjepiva ili imunoterapijskog sredstva za kontrolu ili ubijanje potpuno izloženog virusa.

Iako smo napredovali u utvrđivanju koji su alati potrebni za postizanje izlječenja, sami alati nisu uspjeli u istraživanju. Na primjer, HDAC inhibitori koji se koriste za liječenje raka pokazali su se učinkovitima u „izbacivanju“ HIV-a iz njegovih rezervoara, ali su do sada uspjeli postići samo djelomično čišćenje.

Da bi lijekovi bili učinkoviti, doze treba povećati na toksične razine. Ali, čak ni tada, nema jamstva da će sve čestice biti oslobođene.

Slično tome, godinama smo daleko od razvoja bilo kojeg farmaceutskog, cjepivnog ili imunoterapijskog sredstva (ili kombinacije sredstava) koje je u stanju u potpunosti neutralizirati HIV u svim oblicima.

Međutim, trenutno se istražuju noviji, inovativni kandidati za droge, uključujući ABX464 (koji je postigao čišćenje od 25 do 50 posto rezervoara HIV-a u ranim fazama ispitivanja na ljudima) i cjepivo HIV Conserv (imunostimulirajući lijek koji je pružio dokaze o funkcionalnom Kontrola HIV-a).