Terapija limfocitima koji infiltriraju tumor

Terapija limfocitima koja se infiltrira u tumor (TIL) vrsta je imunoterapije koja se naziva usvojena imunoterapija stanica.

TIL terapija je još uvijek eksperimentalna i najčešće se koristi kao dio kliničkog ispitivanja. Ipak, uzbudljiv je dodatak arsenalu raka jer se često koristi za liječenje karcinoma koji nisu reagirali na uobičajene mogućnosti liječenja.

istock / wildpixel / Getty Images



Razvoj imunoterapija

Budući da se naš imunološki sustav (ili komponente našeg imunološkog sustava) mogu boriti protiv raka, područje imunoterapije za liječenje raka raste.

Što su limfociti koji infiltriraju tumor?

Limfociti koji infiltriraju tumor (TIL) su imune stanice koje su migrirale iz krvotoka u tumor (infiltrirane u tumor). TIL su vrlo moćne stanice koje imaju različite funkcije. T-stanice ubojice (različite od prirodnih stanica-ubojica) su sposobne prepoznati i izravno ubiti rak na vrlo specifičan način.

Kako rakovi pobježu iz imunološkog sustava: zašto vlastiti TIL možda neće biti dovoljan

Veći broj TIL unutar tumora koreliran je s prognozom (više ovih stanica može značiti bolju prognozu), a broj TIL igra ulogu u napredovanju i odgovoru na liječenje. Pa zašto se ti limfociti u potpunosti ne riješe raka?

Brojni su razlozi zašto karcinomi pobjegnu iz imunološkog sustava, uključujući:

• Rakovi su "pametni": koriste se različitim mehanizmima kako bi izbjegli otkrivanje. Drugim riječima, to je kao da na njih stave masku koja ih maskira pa izgleda kao da pripadaju normalnim stanicama. Da bi se aktivirale, imune stanice moraju prepoznati prisutnost napadača.
• Preopterećene imunološke stanice: Vojska je premala (nedostatak dovoljnog broja) ili nije u stanju djelovati dovoljno dugo da bi osvojila prisutni broj napadača (stanica raka).

TIL terapija može prevladati neke od ovih čimbenika aktiviranjem i širenjem vojske TIL-ova dostupnih za borbu protiv tumora.

Usvojena terapija T-stanicama

Imunoterapija može zbuniti jer postoji mnogo različitih pristupa. Postoje tri različite vrste terapije usvojenim T stanicama.

• Terapija T stanicama himernog antigenskog receptora (CAR T terapija)
• Terapija T stanicama receptorima T stanica
• TIL terapija

Razlika s TIL terapijom je u tome što koristi T stanice koje su uzete iz tumora, a ne iz krvotoka.

Liječenje limfocitima koji infiltriraju tumor

TIL terapija sada se može koristiti za nekoliko vrsta karcinoma, ali započinje uzorkom tumora (obično biopsijom) za dobivanje TIL-a.

TIL terapijski koraci

Postoji niz različitih koraka koji su uključeni u terapiju infiltracije tumorskih limfocita, a za kombinaciju ovih koraka obično je potrebno oko tri tjedna.

1. Dobivanje TIL-ova: To se postiže ili kirurškim uklanjanjem tumora ili - što je češće - biopsijom. Jednom dobiveni, TIL se ekstrahiraju iz tumora.
2. Identifikacija i rast stanica: Nakon dobivanja TIL-a, uzgajaju se u laboratoriju. Kultura stanica stimulira se interleukinom-2 kako bi se ubrzao rast.
3. Kemoterapija: Dok se stanice uzgajaju u laboratoriju, osoba koja se liječi primit će kemoterapiju. To je učinjeno kako bi se iscrpilo ​​tijelo brojnih imunoloških stanica (posebno prirodnih stanica ubojica i "Tregova") koje bi se natjecale s proširenim TIL-ovima kada se daju.
4. Infuzija: Nakon što se uzgaja dovoljan broj TIL-a, oni se ubrizgavaju natrag u tijelo osobe. Ljudi se također liječe interleukinom-2 kako bi potaknuli rast stanica u tijelu. Tijekom kemoterapije i infuzije ljudi se često hospitaliziraju 7 do 10 dana.

Za razliku od mnogih tretmana karcinoma, TIL terapija obično uključuje samo jedan tretman (iako dug i naporan).

U budućnosti znanstvenici traže daljnje modifikacije, poput genetskog uređivanja TIL-ova radi poboljšanja terapije.

Liječeni karcinomi

TIL terapija obično se koristi za ljude s metastatskim karcinomima koji su prethodno prošli niz tretmana i ne reagiraju. U ovom je okruženju TIL terapija vrlo uzbudljiva, jer se obično koristi ljudima koji imaju vrlo lošu prognozu i imaju malo mogućnosti za liječenje.

Većina početnih studija korištenjem TIL terapije provedena je s melanomom. Od tada se učinkovitost vidi kod nekih ljudi sa:

• Rak crijeva
• Rak žučnog kanala
• Rak dojke
• Karcinomi povezani s humanim papiloma virusom (HPV)

Kada je TIL terapija najučinkovitija?

Hoće li vrsta raka biti dobar kandidat za TIL terapiju, ovisi o brojnim čimbenicima, uključujući:

• Imunogenost
• Broj infuzija TIL-ova
• Odgovor početnog liječenja

Imunogenost

Imunogenost je sposobnost stanica / tkiva da izazovu imunološki odgovor i općenito se smatra nepoželjnim fiziološkim odgovorom.

Osvrnut ćemo se na nekoliko primjera karcinoma koji su liječeni TIL-om kako bismo učinkovito opisali ono što je do sada viđeno.

Melanoma

Niz studija sada je pokazao blagodati terapije TIL-om za neke ljude s metastatskim melanomom.

Dugoročno praćenje osoba s melanomom liječenih TIL terapijom bolje definira što ljudi mogu očekivati ​​s metastatskim melanomom i TIL liječenjem. Pacijenti u studiji imali su teško liječeni metastatski melanom, mnogi su u prošlosti dobivali inhibitore kontrolnih točaka, ali s progresijom. Kao takvi, njihova očekivana srednja vrijednost ukupnog preživljavanja bila bi manja od osam mjeseci.

TIL terapija rezultirala je stopom odgovora od 36% i stabilnom bolešću u 44% za stopu kontrole bolesti od 80%. Za one koji su odgovorili, medijan trajanja odgovora nije postignut u 18 mjeseci praćenja (preko 50% ljudi nastavilo je reagirati).

Blagodati ovog pristupa bile su u tome što se radilo o jednom liječenju, a nuspojave su bile neuobičajene nakon prva dva tjedna.

Dno crte TIL-a u ovoj postavci je da s metastatskim melanomom TIL terapija nudi još jednu liniju liječenja povrh ciljanih terapija (inhibicija BRAF-a) i inhibitora kontrolnih točaka.

Ostali rakovi

Postoje studije koje su dovršene ili su u tijeku i istražuju karcinome koji nisu melanom.

TIL terapija rezultirala je regresijom veličine tumora za ljude s rakom žučnih kanala, rakom vrata maternice i rakom debelog crijeva.

Uzbudljivo otkriće zabilježeno je u bolesnice s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na estrogenske receptore. Stanice raka dojke imaju tendenciju da imaju malo mutacija (mali mutacijski teret), a budući da se ove stanice ne čine toliko abnormalne kao mnoge stanice raka (poput onih koje se nalaze u raku pluća, melanomu i karcinomu mjehura), imunoterapija inhibitorima kontrolnih točaka pokazala je relativno malo obećanje.

Rakovi koji imaju veliko opterećenje mutacijama mnogo su vjerojatnije da će odgovoriti na inhibitore kontrolnih točaka kao što je Keytruda.

Pacijent je liječen TIL-ima koji su dizajnirani da odgovore na četiri mutacije u tumoru te osobe. Imala je cjelovit i trajan odgovor na TIL terapiju i ostala je bez raka 22 mjeseca nakon infuzije.

Treba napomenuti da su TIL-ovi stvoreni za rješavanje mutacija u njenom tumoru, a nisu jednostavno pronađeni unutar njenog tumora kao kod gore spomenutih studija melanoma.

S karcinomom povezanim s humanim papiloma virusom (HPV), smatra se da bi TIL terapija mogla biti korisna zbog jedinstvenog molekularnog izgleda ovih karcinoma. U maloj studiji koja je proučavala ljude s metastatskim karcinomom povezanim s HPV-om - poput raka vrata maternice, raka glave i vrata i analnog karcinoma - istraživači su primijetili 28% stope odgovora na terapiju.

Iako je bilo relativno malo, to je bilo kod ljudi koji inače nisu reagirali ni na jednu dostupnu terapiju. Uz to, jedan od deset postigao je cjelovit odgovor koji je još uvijek bio prisutan najmanje četiri godine nakon primjene liječenja.

TIL terapija se proučava u kliničkim ispitivanjima za širok raspon solidnih tumora, uključujući:

• Trostruko negativni rak dojke
• Rak glave i vrata
• Osteosarkom
• Anaplastični rak štitnjače

Uz to, predklinička ispitivanja sugeriraju da bi neki drugi tumori, poput epitelnog karcinoma jajnika, također mogli biti dobri kandidati za ovaj tretman.

Nuspojave

Nuspojave povezane s terapijom TIL-om relativno su male u usporedbi s mnogim tretmanima karcinoma, a većina je posljedica kemoterapije dane prije infuzije TIL-a.

Većina simptoma vezanih uz terapiju TIL-om posebno se javljaju ubrzo nakon infuzije i uključuju:

• Kratkotrajna vrućica
• Zimica
• Kratkoća daha

Kasnije su simptomi ponekad uključivali autoimuna stanja poput vitiliga ili uveitisa oka, iako nije poznato jesu li ti simptomi povezani s terapijom TIL-om ili ne. Ostale nuspojave uključuju:

• Nizak broj trombocita (trombocitopenija)
• Anemija
• Nizak broj bijelih krvnih stanica (neutropenija)

Infuzija interleukina također može uzrokovati neke simptome, poput promjena krvnog tlaka i otkucaja srca. Srećom, većina se toga dogodi dok ljudi ostanu hospitalizirani.

Vrlo malo novih nuspojava viđeno je dva ili više tjedana nakon infuzije TIL-a, a smatra se da je to možda povezano s činjenicom da je TIL terapija jednokratni tretman, a ne tekući.

Prednosti

Kao i kod svakog tretmana, i kod TIL terapije postoje i pozitivne i negativne strane.

Od prednosti, možda najvažnija je ta što terapija TIL-om ponekad nudi dodatnu liniju liječenja nakon što se drugi iscrpe; onaj koji u nekim slučajevima može rezultirati potpunom i trajnom kontrolom raka. Također ima očitu prednost što je jednokratna terapija, a ne kontinuirana terapija.

TIL terapija je nešto što liječnici mogu planirati i staviti na stražnje mjesto. Na primjer, kod ljudi koji nemaju metastatsku bolest ili će se liječiti drugim terapijama, TIL-ovi tumora mogu se spasiti u slučaju da se ponove karcinom.

Mane

Glavni nedostatak je vrijeme i cijena liječenja.

TIL terapija radno je zahtjevna u laboratoriju i zahtijeva boravke u bolnici koji mogu trajati nekoliko tjedana. Iako je gotovo vrhunski u personaliziranoj njezi, to nije tretman koji se može široko koristiti, jer se svaka osoba mora liječiti TIL-ovima koji rješavaju jedinstvene abnormalnosti u njihovom jedinstvenom tumoru.

Ljudima također može biti izazov primiti TIL terapiju. Budući da se radi o liječenju koje se često koristi kao posljednji pokušaj suzbijanja tumora, mnogi su ljudi vrlo bolesni i možda neće moći pričekati postupak odobravanja, a još manje vremena potrebno za pripremu tretmana.

Riječ iz vrlo dobrog

Terapija limfocitima koja se infiltrira u tumor uzbudljiva je opcija jer ponekad može dovesti do odgovora - čak i do cjelovitih i trajnih odgovora - kod ljudi s metastatskim melanomom koji su iscrpili sve ostale terapije. Rane studije sugeriraju da liječenje obećava i za brojne druge karcinome.

Kako se razvijaju daljnje mogućnosti liječenja, važnije je nego ikad saznati o različitim dostupnim mogućnostima liječenja i biti aktivni sudionik vaše skrbi. Srećom, s mnogim grupama dostupnim putem društvenih mreža, ljudi sada mogu dobiti podršku i učiti o najnovijim istraživanjima karcinoma bez da ikad napuste dom.