Što je funkcionalni lijek za HIV?

Kad većina ljudi govori o lijeku protiv HIV-a, oni obično zamišljaju lijek ili cjepivo koji bi uklonio sve tragove virusa iz tijela (naziva se sterilizacijskim lijekom). Međutim, kako znanstvenici bolje razumiju kako se HIV infiltrira u tkiva i stanice, sterilizacijski lijek ne samo da je teže postići, već je i za neke vrlo malo vjerojatan - barem u doglednoj budućnosti.

Kao odgovor na to, veći dio sadašnjih istraživanja usredotočen je na funkcionalni lijek za HIV. Umjesto iskorjenjivanja virusa, funkcionalni lijek imao bi za cilj suzbijanje virusne aktivnosti do razina na kojima tijelu ne može nanijeti štetu, a to bez trajne upotrebe lijekova.

U svojoj osnovi, funkcionalni lijek želi replicirati mehanizme koji sprječavaju elitne kontrolore - ljude s HIV-om koji nemaju napredovanje bolesti - od razvoja simptomatske bolesti.

Većina znanstvenika vjeruje da će funkcionalni lijek zahtijevati višestrani pristup ne samo da ekstrahira virus iz tkiva i stanica u kojem je ugrađen, već i da potakne imunološki sustav da se bolje bori i kontrolira infekciju.

Funkcionalni lijek ne bi iskorijenio virus, već bi omogućio tijelu da zaustavi širenje HIV-a bez potrebe za daljnjim liječenjem.

Ciljevi i izazovi

Ne postoji konsenzus o tome kako bi funkcijski lijek mogao funkcionirati, a postoje ogromne praznine u znanosti koje se moraju popuniti prije nego što se čovjek može u potpunosti ostvariti. Uz to, postoji nekoliko pristupa koje znanstvenici aktivno slijede, kao i ključni izazovi koje tek trebaju prevladati.

Imunološka kontrola

Elitni kontrolori, poznati i kao dugoročni nenaprednici, čine manje od 1% ljudi koji žive s HIV-om. U njih su ugrađeni imunološki mehanizmi koji uspijevaju održati virus pod kontrolom bez antiretrovirusnih lijekova.Neki zapravo žive s virusom više od 30 godina bez znakova napredovanja bolesti.

Mnogo je mehanizama koji doprinose ovom učinku, ali onaj koji je od posebnog interesa uključuje jedinstveno tijelo proteina nazvano široko neutralizirajuća antitijela (bNaB). Ovo je rijetka vrsta antitijela koja mogu neutralizirati mnoštvo varijanti HIV-a koje postoje unutar jedne virusne populacije.

Među antitijelima koja se istražuju su VRC01, VRC02 i VRC03, koja su identificirana u nekoliko elitnih kontrolora još početkom 2010-ih, a dokazala su da samostalno neutraliziraju preko 90% inačica HIV-a.

Dok znanstvenici istražuju načine za stimuliranje imunološkog sustava da proizvodi ove i druge bNaB-ove, dosadašnji rezultati nisu uspjeli. U neelitnih progresora, svaki pokušaj stimuliranja pojedinačnog bNaB obično nailazi na kontradiktorni odgovor u kojem će imunološki sustav "ponovno pokrenuti" proizvodnju antitijela kako bi obnovio homeostazu (uspostavljeno stanje ravnoteže).

Dok se ova barijera ne prevlada, znanstvenici će teško oponašati prirodnu obranu koja se pruža elitnim kontrolorima.

Virusni rezervoari

Iako neki znanstvenici vjeruju da se funkcionalno izlječenje može postići samo suzbijanjem cirkulirajućih virusa, drugi ostaju dvojbeni. To je zato što se HIV brzo ugrađuje u stanice i tkiva u cijelom tijelu zvane virusni rezervoari ubrzo nakon infekcije. Tamo ostaje u latentnom stanju, skriven od imunološkog otkrivanja.

Ako osoba na antiretrovirusnoj terapiji iznenada zaustavi liječenje, ti se spremnici mogu naglo aktivirati i pustiti nove viruse u cirkulaciju, uzrokujući povrat virusa.

Budući da je virus skriven u stanicama i tkivima kao provirus, tiho se replicira u tandemu s domaćinom, bNaB ih ne mogu aktivno ciljati radi neutralizacije. BNaB (ili neki drugi agens) mogu djelovati tek kada se oslobode iz ovih rezervoara.

Mnogi znanstvenici tvrde da je potreban neki oblik "kick-kill" (ili "šok-ubiti") kako bi se učinio funkcionalnim lijek. Ovo je strategija u kojoj se lijekovi za uklanjanje latencije koriste za pročišćavanje rezervoara, nakon čega drugi agens (ili agensi) osigurava virusnu kontrolu i sprečava stvaranje novih rezervoara.

Znanstvenici znaju da se rezervoari mogu očistiti na osnovu slučaja Berlinskog pacijenta, u kojem je Amerikanac koji živi u Njemačkoj doživio potpuno virusno čišćenje nakon podvrgnute eksperimentalnoj transplantaciji matičnih stanica. Unatoč tome, postupak se smatra previše rizičnim da bi bio održiva opcija.

Nekoliko je sredstava pokazalo obećanja u aktiviranju virusnih spremnika, uključujući inhibitore histonske deacetilaze (HDAC) koji se koriste za liječenje određenih karcinoma. Iako je dosadašnji odgovor bio minimalan, nadaju se da će se ove kombinacije lijekova odobriti različitim kombinacijama.

Iscrpljenost imuniteta

Drugi mehanizam koji znanstvenici trebaju prevladati je imunološka iscrpljenost. Ovo je fenomen koji pridonosi napredovanju HIV-a, pri čemu imunološki sustav sve više postaje "slijep" za virus.

Vjeruje se da je uzrok ovog problema kronična imunološka aktivacija, u kojoj imunološki sustav ostaje u stalnom stanju pripravnosti. Kad se dogodi, imunološki sustav - prepoznajući da je kronična aktivacija abnormalna - suprotstavit će se bjelančevinama nazvanim programirana smrt-1 (PD-1). To je protein koji tijelo koristi da bi smanjilo imunološki odgovor i spriječilo prekomjernu aktivaciju.

Čak i ako bNaB ili drugi agensi imaju potencijal neutralizirati cirkulirajući HIV, oni će to možda manje moći učiniti ukoliko se ne poništi imunološka iscrpljenost.

Postoji nekoliko sredstava koja su pokazala potencijal za preokret iscrpljenosti imuniteta. To uključuje terapiju T-stanicama himernog antigenskog receptora (CAR) koja se trenutno koristi za poticanje imunološkog sustava na bolju borbu protiv određenih karcinoma.

Je li funkcionalni lijek odgovor?

Koliko god se čini idealnim da ima prirodnu obranu od HIV-a, postoje izazovi s kojima se suočavaju čak i elitni kontrolori. Čak i ako imunološki sustav prirodno suzbija virus, on još uvijek aktivno generira upalu niske razine.

Studije su pokazale da s vremenom to može potaknuti rani početak srčanih bolesti, uključujući aterosklerozu i hipertrofičnu kardiomiopatiju (zadebljanje srčanog mišića).

Druge su studije pokazale da elitni kontrolori imaju jednako toliko hospitalizacija kao i njihovi neelitni kontrolori te da će vjerojatnije imati srčane bolesti nego ljudi na potpuno supresivnoj antiretrovirusnoj terapiji.

Kao rezultat toga, mnogi istraživači odobravaju upotrebu antiretrovirusne terapije u elitnim kontrolorima - ne kako bi se spriječile bolesti povezane s HIV-om, već one koje nisu povezane s HIV-om.

S obzirom da su bolesti koje nisu povezane s HIV-om - a to su kardiovaskularne bolesti, karcinomi i bolesti jetre - danas vodeći uzroci smrti osoba s HIV-om, postavlja pitanje bi li oponašanje elitne kontrole trebao biti krajnji cilj.

Dok znanstvenici ne budu mogli bolje odgovoriti na ova i druga pitanja, najbolje je ostati na putu i pridržavati se antiretrovirusnih lijekova koji su ne samo povećali očekivani životni vijek na gotovo normalne razine, već su smanjili učestalost ozbiljnih i ne povezanih s HIV-om. -Bolesti povezane s HIV-om za 61%.

.