Koliko smo blizu funkcionalnom lijeku za HIV?

Funkcionalni lijek hipoteza je zasnovana na dokazima pomoću koje se HIV može kontrolirati bez upotrebe antiretrovirusnih lijekova. Nasuprot sterilizirajućem cjepivu koje bi u potpunosti eliminiralo HIV iz tijela, funkcionalni lijek služi više poput trajne remisije u kojoj virus nije u stanju uzrokovati bolest čak i ako ostanu tragovi virusa.

Puno je entuzijazma i gotovo isto toliko kontroverzi bilo oko izgleda funkcionalnog izlječenja. Françoise Barré-Sinoussi, dobitnica Nobelove nagrade i suotkrivačica HIV-a, izjavila je 2014. godine da je "osobno bila uvjerena da možemo postići trajnu remisiju - funkcionalni lijek".

Drugi poput Brucea Walkera, istaknutog istraživača HIV-a i ravnatelja Instituta Ragon sa Sveučilišta Harvard, i dalje su oprezni, sugerirajući da je funkcionalni izljek kakav je trenutno predviđen "malo vjerojatan" i da se velike praznine u našem razumijevanju HIV-a moraju popuniti prije nego što se utvrdi istina, može se pronaći skalabilno rješenje.

Kako bi mogao funkcionirati funkcionalni lijek

Jedan od najvećih izazova s ​​kojima se suočavaju istraživači jest da HIV ne samo da cirkulira u krvi i brzo se ugrađuje u stanice i tkiva u cijelom tijelu (zvani latentni rezervoari) gdje je zaštićen od otkrivanja od strane imunološkog sustava i može postojati čak i na licu potpune virusne supresije.

Budući da se virus ne reproducira aktivno - već se pasivno prenosi dok se replicira stanica domaćina - na njega uglavnom ne utječu antiretrovirusni lijekovi (budući da antiretrovirusi djeluju tako da prekidaju fazu životnog ciklusa virusa - a ne stanice domaćina).

Da bi se postiglo funkcionalno izlječenje, ne mora se prevladati jedna već višestruka prepreka kako bi se virus pustio u remisiju. Posljednjih godina znanstvenici su to nazvali strategijom "šutni i ubij" ("kick-kill"), za koju trebaju biti postignuta dva primarna cilja.

Obrnuta virusna latencija

Prvi cilj strategije je oslobađanje latentnog "provirusnog" oblika HIV-a iz skrivenih rezervoara, iznoseći virus na otvoreno. Do danas su znanstvenici postigli određeni uspjeh u tome koristeći razne lijekove koji imaju svojstva smanjenja kašnjenja. Uključuju inhibitore histonske deacetilaze (HDAC) koji se obično koriste kao stabilizatori raspoloženja ili za liječenje epilepsije i karcinoma poput limfoma T-stanica.

Iako su mnogi od ovih lijekova pokazali obećanja, dosadašnji rezultati nisu uspjeli, bez dokaza da samo oni mogu u potpunosti očistiti virusne rezervoare.

Među izazovima, znanstvenici još uvijek nisu sigurni koliko su opsežni latentni rezervoari i zašto su određene stanice i tkiva pogođenije od drugih.

Štoviše, postoje dokazi da se latentni virusi mogu mijenjati što dulje osoba ima HIV, stvarajući široku raznolikost varijanti HIV-a. To nekima sugerira da latentni rezervoari s vremenom postaju manje samostalni, olakšavajući unakrsnu infekciju između krvi i latentnih spremnika.

Sve ove stvari predstavljaju izazove u preokretanju virusne latencije. Povećavanje doza lijekova za uklanjanje kašnjenja može pomoći, ali, kao i kod svih lijekova, to predstavlja rizik od toksičnosti. Istraživanja su u tijeku.

Virusno čišćenje ili kontrola

Ako i kada znanstvenici uspiju pročistiti virusne spremnike, sljedeći bi korak bio ili očistiti viruse prije nego što ponovno uspostave spremnike (sterilizirajući lijek) ili kontrolirati viruse tako da i latentni HIV i HIV u cirkulaciji budu ispod razine na kojoj mogu izazvati imunološku ozljedu (funkcionalni lijek).

Antiretrovirusna terapija sama po sebi teško će pomoći s obzirom na to da ne može zaustaviti ponovnu uspostavu rezervoara. U tu se svrhu većina znanstvenika slaže da će biti potrebno više sredstava.

Među nekim od pristupa koji su trenutno pod istragom:

• Široko neutralizirajuća antitijela: Također poznati kao BnAbs, to su imuni proteini koji su u stanju ubiti većinu varijanti HIV-a. Ta su antitijela identificirana u podskupini ljudi, nazvanim elitni kontrolori, kod kojih HIV ne napreduje nakon infekcije. Nekima BnAbs nude najbolja obećanja o funkcionalnom izlječenju s obzirom na to da trenutni modeli cjepiva nisu ni blizu u mogućnosti neutralizirati mnoštvo inačica HIV-a koje kruže svijetom.
• Cjepiva: Iako cjepiva sama po sebi možda neće moći izliječiti HIV, neki koji su pod istragom mogu pružiti trajni imunitet na virus - onaj koji možda nije steriliziran, ali dovoljan da postigne asimptomatsku (bez simptoma) infekciju. Nekoliko eksperimentalnih cjepiva protiv T-stanica korištenih s HDAC inhibitorom romidepsinom pokazalo je obećanja, iako još uvijek nije u točki u kojoj se može postići obećanje o remisiji.
• Inhibitori Nef-a: Kada HIV zarazi stanicu, koristi protein nazvan negativni faktor (Nef) da nadjača protein na površini stanice koji "govori" imunološkom sustavu kada je zaražen. Čineći to, HIV može učinkovitije zaraziti i širiti se. Znanstvenici su sada otkrili da određeni agensi, poput klase antibiotika poznatih kao pleicomakrolidi, mogu onesposobiti Nef i mogu pomoći tijelu da samostalno bolje kontrolira HIV.

Novi pristupi poput ovih bit će potrebni prije nego što se pronađe istinski funkcionalni lijek.

Dokazi u prilog funkcionalnom lijeku

Iako su istraživanja funkcionalnih lijekova bila prisutna već nekoliko godina, bila su dva događaja koji su pružili temeljni dokaz o konceptu.

Prvi je bio Timothy Brown (zvan."berlinski pacijent"), koji je bio prvi od samo malobrojne osobe "izliječene" od HIV-a. HIV-pozitivni Amerikanac koji živi u Berlinu, Brown je 2009. godine dobio eksperimentalnu transplantaciju koštane srži za liječenje akutne mijeloične leukemije. Liječnici su odabrali davatelja matičnih stanica s dvije kopije genetske mutacije nazvane CCR5-delta-32, za koju se zna da se odupire HIV-u u rijetkoj populaciji elitnih kontrolora.

Rezultirajući lijek pružio je dokaz da se HIV zapravo može u potpunosti iskorijeniti iz tijela. Unatoč tome, postupak je bio preskup i opasan da bi ga se moglo smatrati održivom opcijom.

Godinu dana kasnije, 2010. godine, znanstvenici su uspjeli izolirati dvije BnAbs nazvane VRC01 i VRC02 od nekoliko elitnih kontrolera koji su uspjeli neutralizirati preko 90% varijanti HIV-a u laboratorijskim studijama.

Otkrića su znanstvenicima nadala da će se ista obrana antitijela koja se prirodno javlja kod elitnih kontrolora - koji čine jednu od svakih 500 osoba s HIV-om - jednog dana moći preslikati i na neelitne kontrolore.

Uvid u ove i slične slučajeve pružio je znanstvenicima predložak na kojem se u velikoj mjeri temelje istraživanje funkcionalnih lijekova.

Riječ iz vrlo dobrog

Koliko god istraživanje izgledalo obećavajuće, oni postavljaju jednako toliko pitanja koliko i odgovora. Iako znanstvenici i dalje otkrivaju tajne oko HIV-a, niti jedan napredak ni maglovito ne sugerira da smo blizu lijeka za HIV ili da su se pravila koja reguliraju prevenciju i liječenje HIV-a promijenila.

Ako išta drugo, imperativ da budemo budni - i potražiti testiranje i liječenje po potrebi - ostaje jednako važan danas kao i ikad prije.