Naš imunološki sustav pravo je čudo - oni drže naše vrve crijevne bakterije pod kontrolom; bore se protiv najezde virusa i većinu karcinoma uspješno iskorijenjuju na početku mnogo prije nego što ikad postanu problem. Važna otkrića na polju imunoterapije tijekom posljednjih 20 godina dovela su do značajnog novog razvoja u terapijama koje dodatno poboljšavaju funkciju imunološkog sustava.
Hero Images / Getty ImagesEvolucija imunoterapije
Prije pregleda mogućnosti imunoterapije za rak prostate, imajte na umu da je na putu do učinkovite imunoterapije bilo mnogo lažnih startova i preuranjenih proglašenja pobjede. Na primjer, FDA je prije 20 godina odobrila interleukin 2 za melanom. Unatoč samo 10% stope odgovora i ozbiljno toksičnim učincima, interleukin 2 dao je tračak nade u vrijeme kada je metastatski melanom bio potpuno beznadan i neizlječiv. Lijek je bio mali, ali nada koji potiče buduću, učinkovitiju terapiju.
Sada čujemo dramatične preokrete na polju liječenja melanoma. Primjerice, nedavno su nam mediji rekli da se pripremamo za kraj predsjednika Jimmyja Cartera - njegov se melanom proširio u mozak. Tada ga je očito čudo - novi lijek za imunoterapiju - učinio bez raka. Suvremena imunoterapija može beznadne slučajeve pretvoriti u remisije.
Kako je došlo do radikalnog napretka? Iznimno se produbilo naše razumijevanje unutarnjeg rada imunološkog sustava. Jednostavno rečeno, sada znamo da se imunološki sustav sastoji od tri glavne komponente:
- Regulatorne stanice, nazvane TRegs, sprečavaju prekomjernu aktivnost imunološkog sustava da izmakne kontroli.
- T-stanice ubojice napadaju stanice raka i ubijaju ih.
- Dendritične stanice djeluju kao detektorske stanice, preusmjeravaju i lociraju rak, a zatim usmjeravaju imunološki sustav kako bi znale koje stanice treba uništiti. Dendritične stanice, nakon što otkriju rak, vode stanice ubojice da se "udome" i napadnu rak.
Provenge za rak prostate
Rak prostate bio je relativno rani sudionik imunološke stranke kada je FDA odobrila Provenge 2010. Odobrenje FDA temeljilo se na rezultatima randomiziranog, dvostruko slijepog, placebo kontroliranog kliničkog ispitivanja koje je ukazalo na postojanje relativnog rizika smanjenje rizika od smrti za 22% u bolesnika koji su primali Provenge povezano s 4-mjesečnim poboljšanjem medijana preživljavanja u usporedbi s placebo skupinom.
Provenge djeluje inovativnom metodom koja pojačava aktivnost dendritičnih stanica. Kao što je ranije spomenuto, dendritične stanice su "krvoloke" imunološkog sustava, sposobne njušiti i locirati stanice raka. Postupak Provengea oslanja se na vađenje krvi leukaferezom kako bi se uklonile dendritične stanice. Te se stanice zatim obrađuju u laboratoriju, što im omogućuje prepoznavanje fosfataze prostate (PAP) - uobičajene molekularne značajke smještene na površini stanica karcinoma prostate. Jednom aktivirane, dendritične stanice ulijevaju se natrag u krv pacijenta gdje stimuliraju T stanice ubojice da bolje identificiraju i napadaju stanice karcinoma, budući da im je omogućeno da identificiraju površinsku značajku PAP i koriste je kao metu.
Provenge se može smatrati vrhunskim u personaliziranoj terapiji raka, jer se dendritične stanice filtriraju iz krvi svakog pacijenta, pojačavaju se u laboratoriju da napadaju stanice raka prostate, a zatim se ponovno ulivaju tom istom pacijentu. Koliko god ova tehnologija zvučala uzbudljivo, možda je iznenađujuće čuti da su se liječnici i pacijenti polako zagrijavali za ideju korištenja Provengea. Ovaj letargičan stav prema usvajanju Provengea bio je neočekivan kada se Provenge prvi put pojavila na tržištu, s obzirom na popularnost mnogih alternativnih terapija za jačanje imunološkog sustava poput Graviole, gljiva shiitake, pau de arco i čaja Essiac. Zašto bi trebalo oklijevati s upotrebom vrste imunološke terapije koju je odobrila FDA?
Kritika
Kritičari su istaknuli da je Provenge skupa i da prosječni primatelj živi samo dodatnih tri ili četiri mjeseca. Međutim, u stvarnom svijetu terapije karcinomom (ne u svijetu kliničkih ispitivanja), to je netočna pretpostavka. Muškarci koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima nisu reprezentativni za tipične pacijente s rakom prostate koji primaju terapije odobrene od strane FDA. Općenito, muškarci koji prolaze klinička ispitivanja imaju puno napredniju bolest. To je zato što pacijenti odgađaju ulazak u kliničko ispitivanje sve dok standardni tretman ne zakaže.
Stoga je preživljavanje muškaraca u kliničkom ispitivanju relativno kratko, bez obzira na vrstu liječenja. Ipak, bilo koji lijek koji dokazano produljuje preživljavanje u tim nepovoljnim okolnostima mora biti posljedičan. Zbog toga lijekovi koji pokazuju produljenje preživljavanja dobivaju odobrenje FDA-e. Poanta je u tome da će lijek pokazati bolje rezultate kada se koristi za liječenje muškaraca u ranijoj fazi.
Liječenje u različitim fazama
Pretpostavka da Provenge ima veći utjecaj kada se koristi za liječenje raka prostate u ranijoj fazi istražena je ponovnom analizom izvornih podataka koja je dovela do prvobitnog odobrenja Provengea od strane FDA. Ponovna analiza pokazala je da su muškarci s ranom fazom bolesti doista imali puno veći stupanj produljenja preživljavanja. Zapravo, količina produljenja preživljavanja postajala je sve veća kad je Provenge započet prije.
U ovoj ponovnoj analizi procijenjene su četiri skupine muškaraca, kategorizirane prema različitim razinama PSA na početku liječenja Provengeom: muškarci s razinom PSA ispod 22, muškarci s PSA između 22 i 50, muškarci s PSA između 50 i 134 i muškarci s PSA većim od 134.
Tablica u nastavku sažima preživljenje muškaraca liječenih Provengeom, u usporedbi s muškarcima liječenim placebom, podijeljeno s razinom PSA na početku Provengea. Neto razlika u preživljavanju (u mjesecima) između Provengea i placeba navedena je na zadnjem mjestu.
Razina PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Broj pacijenata
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Razlika u preživljavanju
13.0
7.1
5.4
2.8
Kao što ilustrira tablica, prednost za preživljavanje postojala je za sve skupine liječene Provengeom u usporedbi s muškarcima liječenim placebom. Međutim, količina poboljšanja preživljavanja bila je najveća kod muškaraca koji su započeli Provenge kad je PSA bio najmanji. Muškarci koji su započeli Provenge kad im je PSA bio ispod 22 godine živjeli su 13 mjeseci duže od muškaraca u sličnoj fazi koji su liječeni placebom. Muškarci u vrlo naprednim fazama, s razinom PSA preko 134, živjeli su samo nekoliko mjeseci duže od muškaraca koji su dobivali placebo.
Primjena
Naysayers dovodi u pitanje učinkovitost Provengea iz drugog razloga. Većina vrsta učinkovite terapije prostate, poput hormonske terapije i kemoterapije, uzrokuje pad razine PSA. Ali s Provengeom to obično nije slučaj. Ljudi se stoga pitaju kako Provenge može produljiti preživljavanje?
Zaboravljaju da se djelotvornost standardnih terapija raka prostate, poput kemoterapije i hormonske blokade, održava samo kontinuiranom primjenom. Jednom kad se liječenje zaustavi, učinci protiv raka prestaju i rak nastavlja rasti.
S druge strane, imunološki sustav, nakon što se aktivira, ima trajni trajni učinak. Stoga, čak i ako Provenge uzrokuje samo minimalno zaostajanje u napredovanju bolesti, budući da je učinak kontinuiran, postoji kumulativni učinak tijekom ostatka pacijentovog života. I što dulje čovjek živi, veća je korist.
Praćenje metastaza u raku
Na temelju podataka predstavljenih u gornjoj tablici, logično se zaključuje da Provenge treba započeti odmah kod svakog muškarca kojem je dijagnosticiran klinički značajan rak prostate. Nažalost, osiguravajuće kuće pokrivaju liječenje Provengeom samo nakon što muškarci razviju otpornost na hormone (Lupron) i metastaze raka. Budući da se u većini slučajeva hormonska rezistencija javlja prije metastaza, muškarci s relapsom karcinoma prostate koji kontroliraju svoj PSA Lupronom trebali bi biti u potrazi za bilo kakvim porastom PSA. Hormonska rezistencija definira se kao porast PSA dok je na Lupronu ili bilo kojem lijeku sličnom Lupronu.
Na prvu naznaku da PSA počinje rasti, muškarci bi trebali započeti snažnu potragu za metastazama. Trenutno su PET snimke najbolji način za pronalazak metastaza, dok je PSA još uvijek u relativno niskom rasponu, recimo ispod dvije. Postoji niz različitih vrsta PET skeniranja koje treba razmotriti korištenjem: F18 skeniranja kostiju, Axumin, C11 acetat, C11 kolin ili Gallium68 PSMA. Ako ovi snimci u početku ne otkriju metastatsku bolest, treba ih ponoviti najmanje svakih šest mjeseci dok se metastatska bolest ne pronađe, nakon čega Provenge treba odmah započeti.
Još jedna vrsta imunoterapije
Tijekom posljednjih 30 godina mnogi su pokušaji iskorištavanja imunološkog sustava propali. Počinjemo saznavati da su ti neuspjesi posljedica prekomjerne aktivnosti regulatorne komponente imunološkog sustava. Kad god tijelo generira bilo kakvu novu imunološku aktivnost, sama aktivnost stimulira samoregulaciju kako bi ugušila rastući imunološki odgovor. Ovo je za sprečavanje razvoja destruktivnih imunoloških bolesti poput lupusa, reumatoidnog artritisa ili multiple skleroze.
Sada su istraživači naučili da stanice raka iskorištavaju ovu regulatornu komponentu imunološkog sustava proizvodeći imuno-supresivne hormone. Ovi hormoni uspavaju imunološki sustav, omogućavajući tako stanicama karcinoma da se umnožavaju držeći T-stanice ubojice na odstojanju. Regulatorne stanice, Treg stanice, u određenom su smislu "otete" i koriste se kao štit za umanjivanje protukancerogenog djelovanja našeg imunološkog sustava. Ova nesposobnost imunološkog sustava da napadne rak nije posljedica imunološke slabosti; nego je to supresija imunološkog sustava zbog povećane regulatorne aktivnosti koju potiču stanice raka. Ovim novim shvaćanjem dizajnirana su posebna farmaceutska sredstva koja nadoknađuju ovaj problem.
Yervoy je takav lijek koji je odobren od strane FDA za liječenje melanoma. Yervoy funkcionira blokirajući CTLA-4, regulatorni "prekidač" na površini T-efektorskih i Treg stanica. Kad je ovaj prekidač uključen, regulatorna aktivnost se povećava i imunološki sustav je potisnut. Kad Yervoy isključi CTLA-4, stanice T-efektora postaju aktivne, suzbija se inhibitorno djelovanje Treg stanica, a neto učinak je pojačana aktivnost imunološkog sustava.
Početna istraživanja koja procjenjuju Yervoy u muškaraca s rakom prostate pokazuju obećanja, posebno u kombinaciji s zračenjem (vidi dolje). Međutim, novije studije sugeriraju da bi drugi lijek koji blokira regulaciju, nazvan Keytruda, mogao bolje djelovati.
Keytruda blokira još jedan regulatorni prekidač nazvan PD-1. Preliminarne studije na pacijentima koji žive s rakom prostate sugeriraju da Keytruda može potaknuti veći antikancerogeni učinak od Yervoya i uzrokovati manje nuspojava. Ako se potvrde ovi preliminarni nalazi s Keytrudom, kombinirana terapija s Keytrudom plus Provenge mogla bi biti dobar način za daljnje pojačavanje antikancerogenog djelovanja imunološkog sustava.
Abscopal efekt
Zračenje, usmjereno na metastatski tumor otkriven skeniranjem, još je jedan potencijalni način za stimuliranje imunološkog sustava kroz proces koji se naziva Abscopal efekt. Kad snop zračenja ošteti tumorske stanice, stanice našeg imunološkog sustava približavaju se umirućem tumoru i uklanjaju ostatke staničnih ostataka. Abscopal efekt sastoji se, dakle, od imunoloških stanica koje prvo identificiraju molekule specifične za tumor na umirućim stanicama tumora, a zatim love stanice raka u drugim dijelovima tijela koristeći iste molekule specifične za tumor kao ciljeve.
Postoji nekoliko atraktivnih aspekata imunološke terapije inducirane zračenjem:
- Kad se primjenjuje selektivno i vješto, u osnovi nema nuspojava.
- Liječenje je pokriveno svim oblicima osiguranja.
- Zračenje je obično dovoljno snažno da eliminira tumor na koji se cilja.
- Lako je kombinirati spotno zračenje s Provengeom, Keytrudom ili oboje.
Riječ iz vrlo dobrog
Naše razumijevanje imunoterapije raka prostate brzo napreduje, ali je još uvijek u povojima. Unatoč tome, uzbudljivo je shvatiti da već imamo na raspolaganju nekoliko učinkovitih alata. Izazov za dalje je naučiti kako se ti novi alati mogu optimalno koristiti, sami ili u kombinaciji jedni s drugima. Održavajte otvoreni razgovor sa svojim liječnikom o mogućnostima imunoterapije kako biste utvrdili jesu li prikladne za vas.
