Arsenov trioksid - poznat i kao ATO ili trisenox - antikancerogeno je liječenje podtipa akutne mijeloične leukemije poznatog kao akutna promelocitna leukemija ili APL. Ovaj se podtip leukemije naziva i "podtipom M3" akutne mijeloične leukemije.
Rezultati korištenja ATO-a u liječenju novo dijagnosticiranih pacijenata s APL niskog do srednjeg rizika bili su vrlo povoljni. Ovi su uspjesi potaknuli i znanstvena istraživanja koja istražuju potencijalnu uporabu ATO-a u mnogim vrstama karcinoma, osim APL-a, uključujući ne-leukemijske maligne bolesti poput metastatskog karcinoma debelog crijeva i tumora mozga, multiformnog glioblastoma.
ATO se često kombinira s potpuno trans retinoičnom kiselinom (ATRA), retinoidnim sredstvom koje se koristi u liječenju akutne promelocitne leukemije. Retinoidni spojevi mogu vezati receptore na stanicama kako bi imali važne akcije na stanični životni ciklus. Pokazalo se da je kombinacija ATRA plus ATO superiornija od ATRA plus kemoterapije u liječenju pacijenata sa standardnim rizikom s novodijagnosticiranom akutnom promelocitnom leukemijom (APL).
Ariel Skelley / Getty Images
Kako ATO radi?
Mehanizam djelovanja ATO-a nije potpuno razumljiv.
U laboratorijskim ispitivanjima ljudskih stanica mijelocitne leukemije, ATO je uzrokovao promjene u izgledu stanica, kao i prekide u DNA - što oba ukazuje na proces poznat kao apoptoza ili programiranu staničnu smrt.
ATO također uzrokuje oštećenje fuzijskog proteina koji proizvode ove mijelocitne stanice, a naziva se Pro-mijelocitna leukemija / receptor retinojske kiseline-alfa (PML / RAR alfa). Fuzijski proteini su proteini stvoreni spajanjem dva ili više gena koji su izvorno kodirani za zasebne proteine.
ATO za APL
ATO je odobren za upotrebu u liječenju određenih slučajeva akutne promelocitne leukemije ili APL, kako slijedi:
- Novo dijagnosticirani APL s niskim do srednjim rizikom, pri čemu se ATO koristi u kombinaciji s potpuno trans-retinoičnom kiselinom ili ATRA.
- Relapsiran / vatrostalni APL, kod ljudi čiji su prethodni tretmani uključivali retinoid i kemoterapiju, u prisutnosti određenih genetskih promjena u stanicama raka - t (15; 17) translokaciji i / ili prisutnosti pro-mijelocitne leukemije / retinoične kiseline -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
Broj bijelih krvnih stanica (WBC) kod osobe na prezentaciji ili u vrijeme početne procjene i dijagnoze APL-a često se koristi za stvaranje tih skupina rizika od APL-a, pri čemu se koriste sljedeće kategorije:
- APL s malim ili srednjim rizikom = početni broj WBC ≤10 000 / mikroL;
- APL s visokim rizikom = početni broj WBC> 10 000 / mikroL.
Sigurnost i djelotvornost ATO u djece u dobi do 17 godina nisu utvrđeni. Nema podataka za djecu mlađu od 5 godina, a podaci su ograničeni za stariju djecu: u jednoj je analizi sedam bolesnika mlađih od 18 godina (raspon od 5 do 16 godina) liječeno ATO-om u preporučenoj dozi od 0,15 mg / kg / dan, a pet pacijenata postiglo je potpuni odgovor.
Stope odgovora ostalih podtipova AML na ATO nisu ispitane. Studije s ATO-om su u tijeku, a u budućnosti mogu postojati razne dodatne primjene ovog sredstva u liječenju raka.
ATO + ATRA kao indukcijska terapija
Liječenje APL razlikuje se od tretmana drugih vrsta AML. Prvi korak liječenja, poznat kao indukcija, ima za cilj postići remisiju i uključuje prisiljavanje abnormalnih stanica APL, promielocita, da odrastu u normalnije stanice.
All-trans-retinoična kiselina, ili ATRA, je lijek koji nije kemoterapija i koji se često koristi za indukciju, jer prisiljava maligne promielocite da sazriju u neutrofile. To je spoj koji je povezan s vitaminom A. ATRA, međutim, sama po sebi uglavnom nije dovoljna za obavljanje posla induciranja remisije - to jest, remisije same s ATRA-om obično su kratkotrajne i traju samo nekoliko mjeseci .
Stoga se ATRA obično kombinira s drugim sredstvima kako bi se inducirala remisija kod osoba s APL-om. ATRA u kombinaciji s kemoterapijom na bazi antraciklina standardni je tretman za koji postoji najopsežnije kliničko iskustvo i najveći broj podataka.
Međutim, postoji poprilično zanimanje za upotrebu ATO-a (tamo gdje je dostupan) s ATRA-om, umjesto standardne kemoterapije na bazi antraciklina. U početku se to smatralo opcijom za ljude koji nisu mogli podnijeti kemoterapiju zasnovanu na antraciklinima. Podaci nedavnih kliničkih ispitivanja, međutim, sugeriraju da kombinacija ATRA + ATO može donijeti rezultate koji su jednako dobri, ako ne i superiorniji od standardnih režima kombiniranja ATRA-e s kemoterapijom - u pravih tipova pacijenata.
Većina podataka ATRA + ATO dolazi iz studija u kojima su ljudi imali APL s malim rizikom i APL s srednjim rizikom; dostupno je manje podataka o tome kako se ATRA + ATO može usporediti s kemoterapijom ATRA + u bolesnika s visoko rizičnim APL.
Konsolidacijske terapije
Kao i kod ostalih vrsta AML-a, pacijenti s APL nastavljaju primati dodatni tretman, i to nakon što je završen njihov početni režim indukcije, a ovaj kasniji tretman poznat je kao konsolidacijska terapija.
Specifični korišteni režimi lijekova dijelom ovise o tome koji su tretmani davani kao indukcijska terapija. Slijede primjeri konsolidacijskih terapija:
- Antraciklin + ATRA za nekoliko ciklusa (različiti antraciklini mogu se koristiti u različitim ciklusima)
- Antraciklin + citarabin tijekom najmanje 2 ciklusa
- ATO tijekom 2 ciklusa tijekom otprilike 75 dana, zatim ATRA + antraciklin tijekom 2 ciklusa
- ATRA plus ATO nekoliko ciklusa
Terapije održavanja
Za neke bolesnike s APL-om konsolidaciju može pratiti terapija održavanja ATRA-om najmanje godinu dana. Ponekad se daju i male doze kemo lijekova 6-merkaptopurin (6-MP) i metotreksat.
ATO za druga mjesta bolesti - preliminarno istraživanje
Uspjesi s ATO u liječenju APL potaknuli su znanstveni interes za potencijalne uloge ATO u liječenju drugih zloćudnih bolesti.
U mnogim je slučajevima istraživanje vrlo preliminarno, ponekad ograničeno na „epruvete i studije na životinjama“, međutim, činjenica da se ATO istražuje na tako velikom broju različitih mjesta i postavki bolesti, sama je po sebi izvanredna.
Slijedi uzorak ovih različitih pravaca istraživanja.
Metastaze na plućima od raka debelog crijeva
Usvojena terapija T-stanicama tretman je koji se koristi imunološkom sustavu u borbi protiv raka i drugih bolesti. T stanice se uzimaju od pacijenta i uzgajaju se u laboratoriju kako bi se povećali izgledi za uspješan odgovor imunološkog sustava, a zatim vraćaju pacijentu u borbu protiv raka.
U istraživanju Wanga i kolega na životinjama objavljenom uOncotarget, ATO u kombinaciji s citotoksičnim T stanicama imao je sinergijski učinak i produljeno vrijeme preživljavanja u modelu plućnih metastaza raka debelog crijeva. Wang i istraživači primijetili su da se uspjesi s usvojenom terapijom T-stanicama često pripisuju smanjenju regulatornih T stanica i da ATO može imati pozitivne učinke iscrpljujući te stanice.
Metastaze na plućima od raka jetre
S obzirom na uspjeh ATO-a u APL-u, istraživači su se pitali može li ATO imati sličan učinak na rak jetre. Pokazalo se da infuzije ATO inhibiraju rast tumora u raku jetre, prema izvještaju Lua i njegovih kolega.
Uz to, ATO je objavljen kao učinkovit lijek u liječenju metastaza na plućima od raka jetre s povezanom boli od raka.Lu i kolege primijetili su da su studije pokazale da ATO može inhibirati invaziju i metastaziranje stanica karcinoma jetre inhibiranjem proteina koji se naziva RhoC te da RhoC i njegova "molekula rođaka" ezrin mogu biti uključeni u antitumorsku funkciju ATO .
Stoga su imali za cilj proučiti mehanizam inhibicije metastatskih stanica karcinoma jetre pomoću ATO. Uzorci izražavanja ezrina koristili su se prije i nakon liječenja ATO-om kao promatračkim okvirom i otkrili su da liječenje ATO-om može značajno smanjiti ekspresiju ezrina u karcinomu jetre.
Multiformni glioblastom
Glioblastoma multiforme ili GBM je brzorastući, agresivni tumor na mozgu. Ovo je vrsta raka koja je oduzela život Tedu Kennedyju i ona kojoj je senator John McCain dijagnosticiran 2017. godine.
Izvješteno je da arsenov trioksid inhibira, ali ne i nazaduje rast širokog spektra solidnih tumora, uključujući GBM, u klinički sigurnoj dozi (1-2 μM). Yoshimura i suradnici primijetili su da niska koncentracija (2 μM) arsenovog trioksida može potaknuti diferencijaciju GBM stanica, a također može pojačati učinak drugih terapija protiv raka kada se koriste u kombinaciji u njihovoj studiji na miševima, a nada se da to može predstavljati nove mogućnosti za buduće GBM terapije.
Osteosarkom
Osteosarkom je čest rak kostiju, a stope izlječenja nisu se puno pomicale u posljednjih 25 do 30 godina.
Proces koji se naziva autofagija odnosi se na lizosome vaših stanica koji razgrađuju i uklanjaju proteinske agregate i oštećene organele - u osnovi iznošenje smeća kako bi citoplazma stanice bila čista.
Modulacija autofagije smatrala se potencijalnom terapijskom strategijom za osteosarkom, a prethodno istraživanje pokazalo je da ATO pokazuje značajno antikarcinogeno djelovanje.
Wu i kolege nedavno su pokazali da je ATO povećao aktivnost autofagije u eksperimentalnim ljudskim stanicama osteosarkoma (stanična linija MG-63). Zanimljivo je da je blokiranje autofagije (korištenjem droga ili genetskim inženjeringom)smanjenaATO-inducirana stanična smrt, što sugerira da ATO pokreće autofagičnu staničnu smrt u stanicama MG-63.
Wu i kolege zaključili su: „Zajedno, ovi podaci pokazuju da ATO inducira smrt stanica osteosarkoma inducirajući pretjeranu autofagiju, koja se posreduje putem ROS-TFEB. Ovo istraživanje pruža novi antitumorski mehanizam liječenja ATO-om u osteosarkomu. "
Riječ iz vrlo dobrog
Tijekom posljednjih trideset godina APL je od visoko fatalne bolesti prešao u visoko izlječivu. Strategije liječenja ATRA-om, kemoterapijom i u novije vrijeme ATO-om smatraju se ključnim elementima u ovom napretku.
S tim napretkom, još uvijek postoji "neuređeni teritorij". Ovdje se mogu razmotriti dugoročnija dugoročna sigurnost i učinkovitost ATO-a, iako su dugoročni podaci s ATO + ATRA koji su do sada prijavljeni bili povoljni. Još jedno neuređeno područje moglo bi biti koje su preferirane terapije održavanja u doba ATRA / ATO.
.jpg)
