Unatoč više od 35 godina istraživanja, znanstvenici još nisu pronašli lijek za virus humane imunodeficijencije (HIV): virus koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).
Antiretrovirusna terapija (ART) veliko je otkriće koje pomaže u suzbijanju virusa, ali nije lijek. I dok je bilo nekoliko dobro objavljenih slučajeva u kojima se govorilo da je HIV izliječen - uključujući i slučaj Timothyja Browna, zvanog berlinski pacijent, još uvijek nije postojao pristup koji može dosljedno i sigurno iskorijeniti HIV na pojedinačnoj osnovi , a još manje na globalnoj razini. Unatoč tome, napreduje se.
TEK IMAGE / ZNANSTVENA FOTOGRAFIJA / Getty Images
Izazovi
Postoji nekoliko razloga zašto je pronalazak lijeka za HIV / AIDS bio tako dug put izazova za izazovom. HIV je toliko složen, višeznačan virus koji se neprestano mijenja, pa ga je teško pratiti.
Neki od trenutnih općih izazova s kojima se suočavaju HIV istraživanja uključuju:
- Dosezanje populacija koje su u najvećem riziku od zaraze i prijenosa HIV-om
- Osiguravanje da se istraživanje odvija uz potpuno informirani pristanak sudionika, što znači da oni u potpunosti razumiju i rizike i koristi suđenja
- Razvoj sigurnih i učinkovitih kandidata za cjepivo protiv HIV-a za testiranje kroz klinička ispitivanja s primatima i s ljudima i s neljudima
- Bolje razumijevanje mehanizama imunološkog odgovora kod ljudi
- Uzimajući u obzir popratne bolesti HIV-a u istraživanjima, tako da bi svaki potencijalni lijek imao koristi od što većeg broja ljudi
- Sve veći fokus na proučavanju remisije opažen kod rijetkih pacijenata koji su prekinuli liječenje
- Definisanje što se točno podrazumijeva pod „lijekom“ za HIV
- Smanjivanje stigme koja još uvijek okružuje HIV, s ciljem smanjenja utjecaja na sudjelovanje u istraživanjima HIV-a
- Sticanje boljeg razumijevanja kako učinkovito liječiti HIV infekcije i upravljati neuspjesima u liječenju
Smanjenje prijenosa
Iako to samo po sebi nije "lijek", strategija "liječenja kao prevencija" (TasP) - koja uključuje svakodnevno uzimanje lijekova za HIV - bila je vrlo učinkovita u smanjenju prijenosa za one koji su već HIV pozitivni.
Štoviše, 2020. godine objavljeno je da je životni vijek osoba s HIV-om u Sjedinjenim Državama jednaka onima koji nikada nisu bili zaraženi virusom - iako su uživali mnogo manje godina dobrog zdravlja.
Idealno bi bilo da će sljedeći korak biti razvoj sigurnog i djelotvornog cjepiva protiv HIV-a, ali trenutno postoje neki izazovi na putu napretku koji je postignut istraživanjem.
Genetska varijabilnost
Jedna od najznačajnijih prepreka stvaranju široko djelotvornog cjepiva protiv HIV-a je genetska raznolikost i varijabilnost samog virusa.
Izazov replikacijskog ciklusa
Umjesto da se mogu usredotočiti na jedan soj HIV-a, istraživači moraju uzeti u obzir činjenicu da se on tako brzo replicira, što može uzrokovati mutacije i nove sojeve. Ciklus replikacije HIV-a traje nešto više od 24 sata.
I dok je postupak replikacije brz, nije najtočniji - svaki put se stvara mnogo mutiranih kopija, koje se zatim kombiniraju i tvore nove sojeve dok se virus prenosi između različitih ljudi.
Na primjer, u HIV-1 (jedan soj HIV-a) postoji 13 različitih podtipova i podtipova koji su geografski povezani, s 15% do 20% varijacija unutar podtipova i varijacija do 35% između podtipova.
To nije samo izazov u stvaranju cjepiva, već i zato što su neki mutirani sojevi otporni na ART, što znači da neki ljudi imaju agresivniju mutaciju virusa.
Latentni rezervoari
Uz stalno razvijajuće se i mutirajuće sojeve HIV-a, još jedan izazov u razvoju cjepiva je nešto što se naziva latentni rezervoari. Oni su uspostavljeni tijekom najranije faze zaraze HIV-om i mogu učinkovito "sakriti" virus od imunološkog otkrivanja, kao i od učinaka ART-a.
To znači da ako se ikada zaustavi liječenje, latentno zaražena stanica može se reaktivirati, zbog čega ćelija ponovno počinje proizvoditi HIV.
Iako ART može suzbiti razinu HIV-a, ne može eliminirati latentne rezervoare HIV-a, što znači da ART ne može izliječiti HIV infekciju.
Iscrpljenost imuniteta
Tu je i izazov imunološke iscrpljenosti koja dolazi s dugotrajnom HIV infekcijom. Ovo je postupni gubitak sposobnosti imunološkog sustava da prepozna virus i pokrene odgovarajući odgovor.
Bilo koja vrsta cjepiva protiv HIV-a, lijeka protiv AIDS-a ili drugog liječenja mora se stvoriti uzimajući u obzir iscrpljenost imunološkog sustava, pronalazeći načine za rješavanje i umanjivanje opadajućih sposobnosti imunološkog sustava osobe tijekom vremena.
Rani napredak
Iako je napredak postignut u izlječenju HIV-a spor, na putu je još uvijek bilo tračaka nade, što ukazuje na to da se znanstvenici možda približavaju široko učinkovitom liječenju.
Berlinski pacijent
Možda najpoznatiji slučaj do sada bio je Timothy Brown, poznat i kao "berlinski pacijent", koji se smatra prvom osobom koja je "funkcionalno izliječena" od HIV-a.
Unatoč svom nadimku, Brown je rođen u Sjedinjenim Državama, ali HIV mu je dijagnosticiran 1995. godine dok je studirao u Njemačkoj. Deset godina kasnije, dijagnosticirana mu je akutna mijeloična leukemija (AML) i bila mu je potrebna transplantacija matičnih stanica kako bi imao bilo kakve šanse da preživi rak.
Kad su liječnici otkrili da se Brown podudara s 267 darivatelja (mnogi ljudi ne pronađu niti jednu podudarnost), odlučili su upotrijebiti onoga koji je imao mutaciju nazvanu CCR5-delta 32, za koju se smatra da može inducirati HIV imunitet.
Tri mjeseca nakon njegove transplantacije u veljači 2007., HIV više nije otkriven u Brownovoj krvi. I dok je i dalje imao komplikacije s leukemijom - i bila mu je potrebna dodatna transplantacija matičnih stanica - Brownova se HIV infekcija nije vratila. To je ostalo do njegove smrti 2020. godine od leukemije.
Liječnici iz Brighama i Ženske bolnice u Bostonu pokušali su upotrijebiti sličnu tehniku transplantacije matičnih stanica na dva pacijenta između 2008. i 2012. godine - iako bez korištenja donatora s mutacijom delta 32 Iako su pacijenti u početku imali 10 i 13 mjeseci neotkrivene razine HIV-a, obojica su nakon toga prošli kroz virusni povrat.
Londonski pacijent
Objavljeno je istraživanje iz 2019. godine koje je pružilo detalje u vezi s drugom osobom - Adamom Castillejom, ovaj put poznatim kao "londonski pacijent" - koja je također izgleda funkcionalno izliječena od HIV-a.
Njegova je situacija bila slična onoj u Brownovoj jer je imao karcinom, primio je kemoterapiju kako bi uništio svoj imunološki sustav, a zatim je transplantirao matične stanice pomoću donatorskih stanica s genetskom mutacijom koja dovodi do HIV imuniteta.
Do sada postoje klinički dokazi da je Castillejo 30 mjeseci bio u remisiji HIV-1 bez otkrivenog virusa kompetentnog za replikaciju, iako je nejasno hoće li se nastaviti.
I premda je upotreba transplantacije matičnih stanica za proizvodnju imuniteta na HIV možda bila uspješna za Browna i Castillejo, to nije nešto što će se uskoro koristiti u redovnom kliničkoj praksi u svom sadašnjem obliku.
Ovaj postupak u više koraka ne samo da je skup, već uključuje i previše potencijalnih rizika i štete za pacijenta.
Budući da su Brown i Castillejo obolijevali od raka i ionako im je bila potrebna transplantacija matičnih stanica, pronalazak davatelja s mutacijom delta 32 imalo je smisla. Međutim, nije održiva opcija da se netko bez raka podvrgne ovom specifičnom tijeku liječenja.
Unatoč praktičnim ograničenjima liječenja, ovi su slučajevi znanstvenicima pružili uvid koji je na značajne načine unaprijedio istraživanje izlječenja HIV-a.
Genska terapija zasnovana na matičnim stanicama
Jedna vrsta liječenja koja pokazuje početni potencijal je genska terapija zasnovana na matičnim stanicama - pristup koji je u velikoj mjeri utemeljen na Brownovom slučaju.
Cilj mu je rekonstituirati osobu s imunološkim sustavom HIV-a transplantacijom genetski modificiranih krvotvornih matičnih stanica s anti-HIV genima, koji se ne samo mogu obnoviti, već se mogu i razmnožavati i diferencirati u zrele imunološke stanice.
Postignut je određeni uspjeh u istraživanjima genske terapije zasnovane na matičnim stanicama.
Studija iz 2018. godine u kojoj su sudjelovali majmuni makaka svinjaca zaraženih HIV-om otkrila je da je transplantacija genetski uređenih matičnih stanica uspjela značajno smanjiti veličinu njihovih uspavanih "virusnih rezervoara" koji bi se mogli reaktivirati da bi stvorili dodatne kopije virusa.
Od tada je postignut dodatni napredak s primatima. Prema studiji iz 2021. godine, istraživači su utvrdili formulu koja će predvidjeti idealnu dozu matičnih stanica potrebnu za izlječenje HIV-a.
Još uvijek treba obaviti posao
Iako je pristup pokazao obećanje kod primata, on se nikako ne može ponoviti na globalnoj razini.
Sada je cilj ponoviti učinke transplantacije matičnih stanica Browna i Castilleja na druge ljude, ali bez toksičnosti da se prvo mora podvrgnuti kemoterapiji.
Široko neutralizirajuća antitijela
Neki od najperspektivnijih modela cjepiva do danas uključuju široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs) - rijetku vrstu antitijela koja je sposobna ciljati većinu varijanti HIV-a.
BNAbs su prvi put otkriveni u nekoliko HIV elitnih kontrolora - ljudi za koje se čini da imaju sposobnost suzbijanja replikacije virusa bez ART-a i ne pokazuju dokaze o napredovanju bolesti. Neka od ovih specijaliziranih antitijela, poput VRC01, sposobna su neutralizirati više od 95% inačica HIV-a.
Trenutno istraživači cjepiva pokušavaju stimulirati proizvodnju bNAb.
Studija iz 2019. koja uključuje majmune pokazuje obećanja. Nakon što su primili jednu injekciju cjepiva protiv HIV-a, šest od 12 majmuna u ispitivanju razvilo je antitijela koja su značajno odgodila infekciju, a u dva su ih slučaja čak i spriječila.
bNAb pokazuje obećanje
Ovaj je pristup još uvijek u ranoj fazi ispitivanja na ljudima, iako je u ožujku 2020. najavljeno da su znanstvenici prvi put uspjeli osmisliti cjepivo koje je induciralo ljudske stanice da generiraju bNAb.
Ovo je značajan razvoj događaja, nakon godina prošlih studija, koje su do ovog trenutka bile ometene nedostatkom snažnog ili specifičnog odgovora na bNAb.
Preokret latencije
Dok znanstvenici ne uspiju "očistiti" latentne rezervoare za HIV, malo je vjerojatno da će neko cjepivo ili terapijski pristup u potpunosti iskorijeniti virus.
Neki agensi, uključujući inhibitore HDAC koji se koriste u terapiji raka, pokazali su obećanja, ali još uvijek nisu uspjeli postići visoku razinu klirensa bez rizika od toksičnosti. Povrh svega, znanstvenici ostaju nesigurni koliko su ti rezervoari zapravo opsežni.
Ipak, nadamo se da kombinacija sredstva za uklanjanje latencije s cjepivom (ili drugim sredstvima za sterilizaciju) može uspjeti ljekovitom, eksperimentalnom strategijom poznatom pod nazivom "udaraj i ubij" (aka "šok i ubij") koja je trenutno pod istragom.
Strategija udaranja i ubijanja
To je postupak u dva koraka:
- Prvo, lijekovi koji se nazivaju agenti za uklanjanje latencije koriste se za reaktivaciju latentnog HIV-a koji se skriva u imunološkim stanicama (dio "udarca" ili "šoka").
- Tada, nakon što se imunološke stanice ponovno aktiviraju, imunološki sustav tijela - ili anti-HIV lijekovi - mogu ciljati i ubijati reaktivirane stanice.
Na žalost, samo agenti za preokret latencije nisu sposobni smanjiti veličinu virusnih rezervoara.
Druga strategija preokreta latencije može uključivati PD-1 inhibitore poput Keytrude (pembrolizumab) koji su pokazali obećanja u čišćenju virusnih rezervoara, dok potencijalno ukidaju iscrpljenost imuniteta.
PD-1 djeluje kao imunološka kontrolna točka i poželjno se izražava na površini trajno zaraženih stanica. Ali u ovom trenutku još uvijek nije jasno igra li PD-1 funkcionalnu ulogu u kašnjenju HIV-a i trajnosti spremnika.
Riječ iz vrlo dobrog
Iako se napreduje u postizanju lijeka za HIV, prerano je reći kada bi se mogao dogoditi proboj.
Srećom, znanstvenici su postigli velik napredak u prevenciji HIV-a - posebno kroz profilaksu prije izlaganja (ili PrEP). Ideja koja stoji iza PrEP-a jest pružiti ljudima s visokim rizikom od zaraze HIV-om, ali koji nisu zaraženi, priliku da spriječe da se to dogodi uzimajući tabletu jednom dnevno. Kada se pravilno i dosljedno koristi, PrEP smanjuje rizik od zaraze HIV-om spolnim odnosom za oko 99%, a injektiranjem droge za 74%.
Ali dok se ne pronađe lijek, najbolji ishod za ljude s HIV-om je antiretrovirusna terapija koja može smanjiti rizik od bolesti povezanih s HIV-om i zadržati očekivano trajanje života - za one u Sjedinjenim Državama - na sličnoj dužini kao i one koji nemaju imaju HIV.
.jpg)
