Što je precizna medicina kod raka?

Za razliku od jedinstvenog pristupa liječenju karcinoma, precizna medicina je pristup koji proučava određene informacije o tumoru osobe kako bi se dijagnosticirala i liječila bolest. Povijesno je liječenje raka variralo ovisno prvenstveno o vrsti stanice karcinoma viđenoj pod mikroskopom.

S daljnjim razumijevanjem ljudskog genoma i imunologije, razvijene su mnoge nove terapije koje su dizajnirane da ciljaju specifične molekularne promjene i putove u rastu karcinoma ili načine na koje su karcinomi naučili izbjegavati imunološki sustav. Profiliranje gena i sekvenciranje sljedeće generacije mogu pomoći liječnicima da pronađu podskupine ljudi s ovim vrstama karcinoma koji mogu reagirati na terapije koje izravno ciljaju na te promjene.

Sada se vjeruje da se između 40 i 50 posto karcinoma može liječiti preciznim lijekovima.

Slijede detalji o tome kako djeluje precizna medicina, potrebno ispitivanje, kao i neki primjeri lijekova koji se na ovaj način koriste za rak.

Definicija

U prošlosti su se karcinomi dijelili prvenstveno po staničnim vrstama, s možda dvije ili tri primarne vrste raka koje su se pojavile u određenom organu kao što su pluća. Sada znamo da je svaki rak jedinstven. Da je 200 ljudi u sobi imalo rak pluća, imalo bi 200 jedinstvenih vrsta raka s molekularnog stajališta. Za razliku od kemoterapije, tretmana kojim se uklanjaju sve stanice koje se brzo dijele, precizna medicina uključuje nove tretmane koji ciljaju ili način rasta karcinoma (ciljane terapije) ili način izbjegavanja imunološkog sustava (lijekovi za imunoterapiju).

Nacionalni institut za rak preciznu medicinu definira kao oblik lijeka koji koristi podatke o genima, proteinima i okolišu neke osobe za prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti.

S rakom, precizna medicina koristi specifične informacije o tumoru osobe kako bi pomogla dijagnosticirati, planirati liječenje, otkriti koliko dobro djeluje liječenje ili napraviti prognozu. Primjeri precizne medicine uključuju upotrebu ciljanih terapija za liječenje određenih vrsta stanica raka, kao što su HER2-pozitivne stanice raka dojke, ili upotrebu tumorskih markera koji pomažu u dijagnosticiranju raka.

Farmakogenomika je pak grana personalizirane medicine koja se usredotočuje na pronalaženje lijekova za liječenje specifičnih genetskih promjena u tumoru.

Preciznost u odnosu na personaliziranu

Pojmovi precizna medicina i nešto stariji pojam personalizirana medicina ponekad se koriste naizmjenično. Razlika je u tome što je stariji pojam podrazumijevao da su tretmani dizajnirani posebno za svaku osobu. Suprotno tome, s preciznom medicinom, tretmani se fokusiraju na abnormalnosti u tumorima na temelju genetskih čimbenika, okoliša i načina života.

Koliko se često može koristiti?

Postoje li mogućnosti preciznih lijekova i koliko ljudi može utjecati na njih može se razlikovati između različitih vrsta karcinoma. Primjerice, prema Međunarodnom udruženju za proučavanje raka pluća, oko 60 posto ljudi s rakom pluća ima tumore s genetskim svojstvima koji mogu imati tretmane dostupne preciznim lijekovima. Kao što je više poznato, vjerojatno će se ti brojevi povećati.

Iako je ovdje naš fokus na raku, postoje i druga područja medicine u kojima se koristi i precizna medicina. Jednostavan je primjer ispitivanja krvi osobe prije transfuzije krvi.

Dijagnostička ispitivanja

Prije nego što se tumor može liječiti preciznim medicinskim terapijama (farmakogenomika), treba definirati molekularne karakteristike tog tumora. Za razliku od uobičajenih testova, poput gledanja stanica karcinoma pod mikroskopom, tumori se moraju analizirati na molekularnoj razini.

Molekularno profiliranje traži genetske promjene u stanicama raka poput mutacije ili preslagivanja koje djeluju kao najveća slabost raka. Konkretno, ova vrsta profiliranja traži mutacije ili druge promjene u genima koji kodiraju proteine ​​koji potiču rast tumora ili signaliziraju putove tumora.

Sekvenciranje sljedeće generacije složenije je od molekularnog profiliranja. Ona traži veliku raznolikost genetskih promjena koje bi mogle biti povezane sa širokim spektrom karcinoma.

Govoriti o mutacijama u stanicama raka može biti vrlo zbunjujuće, jer se raspravlja o dvije različite vrste mutacija:

1. Stečene mutacije. To su mutacije koje se otkrivaju molekularnim profiliranjem tumora. Nastaju nakon rođenja u procesu kada stanica postaje stanica raka. Mutacija je prisutna samo u stanici karcinoma, a ne u svim tjelesnim stanicama, i one su "meta" ciljanih terapija o kojima se ovdje raspravlja.
2. Nasljedne mutacije (mutacije germ-linija). Oni su prisutni od rođenja, a u nekim slučajevima mogu povećati rizik od razvoja raka. Iako se ove mutacije najčešće ispituju kako bi se saznalo ima li osoba predispoziciju za rak ili je to slučaj u njihovoj obitelji, one joj se ne obraćaju ciljanim terapijama.

Usprkos tome, učimo da neke nasljedne mutacije mogu utjecati na ponašanje tumora. Liječenje tumora temeljeno na tim informacijama (uključujući ispitivanje obiteljskih mutacija) stoga spada pod naslov precizne medicine.

Molekularno profiliranje i sekvenciranje sljedeće generacije traže genetske promjene u stanicama tumora koje mogu odgovoriti na ciljane terapije. Međutim, drugi glavni novi oblik terapije je imunoterapija, to su lijekovi koji djeluju pojednostavljeno jačajući imunološki sustav.

Na primjer, s rakom pluća, sada postoje četiri lijeka za imunoterapiju koji su odobreni za uznapredovalu bolest. Znamo, međutim, da to ne djeluje svima.

Neki ljudi imaju vrlo dramatičan odgovor na imunoterapijske lijekove, dok drugi izgleda ne reagiraju ili se njihov rak čak pogoršava.

Dok je znanost mlada, istraživači traže načine kako odrediti tko će reagirati na te lijekove, što se pod mikroskopom ne može utvrditi. Trenutno postoje dva pristupa ispitivanju pacijentove reakcije na imunoterapiju, ali prijeko su potrebna daljnja istraživanja:

• PD-L1 testiranje ponekad može predvidjeti tko će odgovoriti na imunoterapiju, ali nije uvijek točno. Čak i ljudi s niskom razinom PD-L1 (proteina koji potiskuje imunološki sustav) ponekad vrlo dobro reagiraju.
• Teret mutacije tumora (TMB) nedavno je ocijenjen kao još jedna metoda za predviđanje odgovora. TMB je mjera broja mutacija prisutnih u tumoru, a oni koji imaju veći TMB često bolje reagiraju na lijekove za imunoterapiju. To ima smisla, jer je imunološki sustav dizajniran za napad na strani materijal (uključujući stanice raka), a stanice koje imaju više mutacija mogu izgledati abnormalnije.

Prednosti

Najočitija je prednost precizne medicine u tome što liječniku omogućuje prilagodbu liječenja raka na temelju daljnjih informacija o stanicama raka.

To oboje povećava šansu da će osoba reagirati na liječenje i smanjuje šansu da se osoba mora nositi sa nuspojavama tretmana koji ne djeluje.

Primjer koji to opisuje je uporaba inhibitora eGFR nazvanog Tarceva (erlotinib). Kada je ova terapija prvi put odobrena za rak pluća, često se propisivala s jedinstvenim mentalitetom, što znači da je bila propisana u mnogo različitih slučajeva. Kad se koristi na ovaj način, samo je mali broj ljudi (oko 15 posto) odgovorio.

Kasnije je gensko profiliranje omogućilo liječnicima da utvrde koji ljudi imaju tumore s eGFR mutacijom, a koji ljudi nemaju. Kada je Tarceva dana osobama sa specifičnom mutacijom, reagirao je mnogo veći broj ljudi (otprilike 80 posto).

Od tada su razvijena daljnja ispitivanja i lijekovi tako da se drugačiji lijek (Tagrisso) može koristiti za liječenje ljudi s određenom vrstom eGFR mutacije (T790M) koji ne reagiraju na Tarcevu. Također, nedavno se pokazalo da je Tagrisso moćniji lijek od Tarceve u tumorima raka pluća koji nose mutacije eGFR. S novijim generacijama i specifičnijim tretmanima, više pacijenata pozitivno reagira na individualizirani tretman.

Izazovi

Precizna medicina još se može smatrati u povojima, a mnogi su izazovi koji je prate.

Prihvatljivost. Čak i kad se mogu pronaći mutacije u stanicama tumora (a vjerojatno je da će ih se otkriti još mnogo toga), dostupni su ciljani lijekovi koji se bave samo podskupom tih promjena - bilo odobreni lijekovi ili oni dostupni u kliničkim ispitivanjima. Osim toga, čak i kada se ti lijekovi koriste za rješavanje određene mutacije, oni ne djeluju uvijek.

Nisu svi testirani. Znanost se mijenja tako brzo da mnogi liječnici nisu svjesni svih dostupnih opcija testiranja, poput sekvenciranja sljedeće generacije. Bez testiranja, mnogi ljudi nisu svjesni da imaju mogućnosti. To je jedan od razloga zašto je toliko važno učiti o svom raku i biti vlastiti zagovornik.

Otpornost. Kod mnogih ciljanih terapija otpor se razvija s vremenom. Stanice raka pronalaze način za rast i dijeljenje kako bi zapravo zaobišle ​​inhibirane ciljanim lijekom.

Kontrola ne znači lijek. Većina ciljanih terapija može kontrolirati tumor određeno vrijeme dok se ne razvije otpor - oni ne liječe rak. Rak se može ponoviti ili napredovati kad se liječenje zaustavi. U nekim slučajevima, međutim, blagodati nekih imunoterapijskih lijekova mogu potrajati i nakon prestanka uzimanja lijeka, au nekim neuobičajenim slučajevima mogu izliječiti rak (poznat kao trajni odgovor).

Nedostatak sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima. Terapije treba testirati prije nego što budu odobrene za sve, a uključeno je i premalo ljudi koji se kvalificiraju za kliničko ispitivanje. Manjinske skupine također su u velikoj mjeri nedovoljno zastupljene u kliničkim ispitivanjima, pa rezultati ne odražavaju nužno učinak lijeka u različitim skupinama ljudi.

Trošak. Neke police zdravstvenog osiguranja ne pokrivaju sve ili dio testova genskog profiliranja. Neki obuhvaćaju ispitivanje samo nekoliko mutacija, umjesto opsežnijeg zaslona kao što je testiranje Foundation Medicine (tvrtka koja provodi genomsko testiranje). Ovi testovi mogu biti preskupi za one koji moraju platiti iz džepa.

Privatnost. Da bi se napredovala precizna medicina, potrebni su podaci velikog broja ljudi. To može biti izazov jer se više ljudi boji gubitka privatnosti koji bi se mogao dogoditi genetskim testovima.

Vrijeme. Neki ljudi koji bi se mogli kvalificirati za ove tretmane vrlo su bolesni u vrijeme dijagnoze i možda neće imati vremena potrebnog za testiranje, čekanje rezultata i primanje lijekova.

Primjene i primjeri

Rak dojke može se definirati u kategorijama na temelju vrsta stanica koje se vide pod mikroskopom, poput duktalnog karcinoma koji nastaje u stanicama koje oblažu dojne kanale i lobularnog karcinoma koji nastaje u stanicama lobula dojke.

Tradicionalno su se karcinomi dojke tretirali kao da su jedna vrsta bolesti, operacijom, kemoterapijom i / ili zračenjem. Precizna medicina sada uključuje ispitivanje molekularnih karakteristika tumora.

Na primjer, neki karcinomi dojke pozitivni su na estrogenske receptore, dok drugi mogu biti HER2 / neu pozitivni. S HER2 pozitivnim karcinomom dojke, tumorske stanice imaju povećani broj (pojačanje) HER2 gena. Ovi HER2 geni kodiraju proteine ​​koji djeluju kao receptori na površini nekih stanica raka dojke. Faktori rasta u tijelu tada se vežu za te receptore da uzrokuju rast karcinoma. HER2 ciljane terapije, poput Herceptina i Perjete, ciljaju ove proteine ​​tako da se faktori rasta ne mogu vezati i uzrokovati rast karcinoma.

Rak pluća može se pod mikroskopom raščlaniti prema tipu stanice, kao što su karcinom pluća male stanice i karcinom pluća malih stanica. Sada postoje promjene koje se mogu otkriti na geniranju koje se mogu liječiti preciznim lijekovima, uključujući eGFR mutacije, ALK preslagivanja, ROS1 preslagivanja, BRAF mutacije i još mnogo toga.

S EGFR pozitivnim karcinomom pluća sada postoji nekoliko odobrenih lijekova. Otpor se kod većine ljudi razvija s vremenom (zbog stečenih mutacija), ali prelazak na drugi lijek u ovoj kategoriji (na primjer, lijekovi druge ili treće generacije) može biti učinkovit. Na primjer, neki ljudi postanu otporni na Tarcevu (erlotinib) kada se razvije mutacija T790M, a zatim mogu reagirati na lijek Tagrisso (osimertinib).

Nadamo se da će s vremenom, korištenjem ciljanih terapija poput ove i prelaskom na lijek sljedeće generacije kad se razvije rezistencija, liječnici moći liječiti neke karcinome kao kronične bolesti koje zahtijevaju liječenje, ali koje se mogu kontrolirati.

Većina lijekova koji spadaju pod preciznu medicinu primarno djeluju na jednu vrstu raka, ali postoje neki koji mogu djelovati i na karcinome. Prvi lijek koji se pokazao učinkovitim na ovaj način bio je imunoterapijski lijek Keytruda (pembrolizumab) koji djeluje kod nekoliko vrsta karcinoma.

Lijek Vitrakvi (larotrektinib) odobren je kao prva ciljana terapija koja djeluje kod karcinoma. Cilja na specifičnu molekularnu promjenu, koja se naziva fuzijski gen neurotrofnog receptora tirozin kinaze (NRTK), a bio je učinkovit u 17 različitih vrsta uznapredovalog karcinoma u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave

Nuspojave terapija preciznom medicinom razlikuju se ovisno o liječenju, ali ponekad su znatno blaže od kemoterapijskih lijekova.

Kao što je napomenuto, kemoterapija napada sve stanice koje se brzo dijele, uključujući folikule dlake, stanice u probavnom traktu i stanice u koštanoj srži - to rezultira poznatim nuspojavama. Budući da ciljane terapije djeluju usmjeravanjem na određene putove u rastu stanica raka, a lijekovi za imunoterapiju djeluju na poboljšanje sposobnosti imunološkog sustava da se pojednostavljeno bori protiv raka, često imaju manje nuspojava. Primjer je lijek Tarceva, koji se koristi za eGFR pozitivan rak pluća. Obično se dobro podnosi, osim osipa i proljeva sličnih aknama.

Znamo da je svaki rak jedinstven, a precizna medicina koristi rješavanje tih jedinstvenih karakteristika. Većina izazova odnosi se na novost znanosti, ali s daljnjim informacijama i istraživanjima nadat će se da će zamijeniti jednoznačni pristup mnogim karcinomima.