Što je trajni odgovor na liječenje raka?

Pojam trajni odgovor na liječenje raka danas se koristi prilično često, ali može biti vrlo zbunjujući za ljude koji žive s rakom. Ne postoji standardizirana definicija, ali obično se odnosi na odgovor na liječenje koji je puno duži od očekivanog za metastatski (stadij 4) solidni tumor (poput raka pluća, raka dojke itd.), Dok su trajni odgovori rijetko viđeni s drugim tretmanima, upotreba imunoterapijskih lijekova za liječenje raka dovela je do mnogo većeg broja ovih odgovora.

Trajni odgovor: Definicija i značenje

Ne postoji opće prihvaćena definicija trajnog odgovora, iako se taj izraz počeo široko upotrebljavati u onkologiji. Najčešće se odnosi na produženi odgovor na terapiju metastatskog (stadij 4) solidnog tumora koji je izvan one vrste odgovora koja se obično viđa kodbilo kojiliječenje. Neki su liječnici samovoljno definirali ovo vremensko razdoblje na najmanje godinu dana.

Neće svi koji se liječe imunoterapijskim lijekovima dobiti trajni odgovor, koji i dalje ostaje iznimka, a ne pravilo. Drugi je izraz iznimna reakcija, koji se odnosi na ljude koji reagiraju na liječenje na način koji nadilazi ono što bi onkolozi predviđali na temelju prošlih iskustava s rakom.

U svrhe istraživačkih studija usvojene su različite radne definicije, iako možda postoje ljudi za koje se smatra da imaju trajan odgovor iako ne udovoljavaju tim opisima. Na primjer, u jednoj su studiji istraživači definirali trajni odgovor kao preživljenje bez progresije bolesti koje je bilo najmanje tri puta veće od medijana preživljenja bez progresije bolesti svih pacijenata liječenih istim lijekom u istom kliničkom ispitivanju u razdoblju od šest mjeseci ili više.

Kada se koristi trajni odgovor?

Vaš onkolog može upotrijebiti izraz trajni odgovor kada govori o tome kako napredujete s lijekovima za imunoterapiju. Pojam se također često koristi kao krajnja točka u kliničkim ispitivanjima. Ostali slični pojmovi koje ćete možda vidjeti uključuju trajanje kliničke koristi (koliko dugo lijek čini da rak ostaje na oku) ili trajnost lijeka (kolika je vjerojatnost da lijek rezultira trajnim odgovorom).

Trajni odgovor nasuprot remisiji

Mnogi se ljudi pitaju koja je razlika između trajnog odgovora i remisije. Remisija može biti ili potpuna (nema dokaza o tumoru) ili djelomična (smanjenje tumora od 30% ili veće). Rak ne mora u potpunosti nestati da bi se kvalificirao kao trajni odgovor.

Trajni odgovor nasuprot liječenju

Pitanje na koje još uvijek nije moguće odgovoriti jest je li trajni odgovor, barem u nekim slučajevima, možda lijek.

Iako se rak u ranoj fazi može liječiti i nikada se neće ponoviti (na primjer, kirurškim zahvatom i kemoterapijom), gotovo uvijek bi se očekivalo da će metastatski (stadij 4) solidni tumori poput raka pluća, melanoma, raka dojke i raka debelog crijeva napredovati (i dovesti do smrti) bez liječenja. Činjenica da su neki metastatski čvrsti tumori ostali na oku nakon liječenja imunoterapijom (čak i nakon prekida liječenja) sugerira da se barem u nekim slučajevima tumori možda nikada neće vratiti (tj. Biti izliječeni). Ipak, jednostavno je prerano znati koliko će dugo trajati dugotrajan odgovor.

Trenutno dostupni najdugoročniji podaci su upotreba Yervoya za melanom. U jednom istraživanju, ukupna krivulja preživljavanja (broj ljudi koji su preživjeli nakon liječenja) dosegla je plato od 21% nakon tri godine, što je trajalo i do 10 godina. Otprilike jedan od pet ljudi postigao je trajan odgovor toliko dugo.

U drugoj studiji koja je proučavala trogodišnje preživljavanje među osobama s melanomom liječenim Keytrudom (pembrolizumab), vrlo nizak rizik od recidiva nakon potpune remisije lijeka naveo je istraživače da zaključe: "Pacijenti s metastatskim melanomom mogu imati trajnu potpunu remisiju nakon prekida liječenja pembrolizumaba, a mala učestalost recidiva nakon srednjeg praćenja od otprilike dvije godine od prekida liječenja daje nadu u lijek za neke pacijente. "

Mehanizam

Imunološki sustav programiran je za borbu protiv raka. Problem nastaje kada stanice raka ili luče tvari ili mijenjaju normalne stanice u svojoj okolini tako da se mogu "sakriti". Inhibitori kontrolnih točaka djeluju, pojednostavljeno, skidanjem "maske" sa stanica raka kako bi ih imunološki sustav mogao prepoznati i potom napasti.Budući da imunološki sustav može (iako u manjine pacijenata) bolje prepoznati stanice raka nakon liječenja, logično je da će nastaviti raditi i nakon prestanka uzimanja lijekova. Zapravo se smatra da rijetka pojava spontane remisije raka djeluje na ovaj način.

U ovoj teoriji postoje neki problemi koji mogu dovesti do ponovnog pojavljivanja karcinoma čak i nakon pojave trajnog odgovora. Stanice raka kontinuirano razvijaju nove mutacije, uključujući mutacije rezistencije koje im omogućuju izbjegavanje liječenja raka ili otkrivanje od strane imunološkog sustava. Također je moguće da odgovor imunološkog sustava može biti jednostavno nedovoljan (iscrpljenost T stanica) da bi se nastavio boriti protiv stanica raka.

Jedinstveni pojmovi povezani s imunoterapijom

Trajni odgovori nisu jedina vrsta pojava koja se kod imunoterapijskih lijekova opaža puno više od drugih liječenja (ili u nekim slučajevima samo kod imunoterapije).

Inhibitori kontrolnih točaka djeluju tako što u osnovi omogućuju imunološkom sustavu da vidi stanice raka, ali ovaj proces (učenje prepoznavanja, prikupljanje "vojske" stanica i napad na rak) traje. Za razliku od brzog smanjenja veličine tumora koji se ponekad primjećuje kod kemoterapije, možda se čini da lijekovi za imunoterapiju neko vrijeme ne djeluju.

Pseudoprogresija

Tumori mogu rasti neko vrijeme, ili se barem, u nekim slučajevima, čini da rastu i napreduju. Koncept pseudoprogresije s imunoterapijom (pojava da je rak narastao na snimkama dok on zapravo reagira) može biti vrlo zbunjujući za ljude koji primaju ove tretmane, a razlog je zbog kojeg se oni nastavljaju čak i ako se ne vidi brzi odgovor.

Kad se gledaju pod mikroskopom, ovi tumori mogu biti okruženi imunološkim stanicama, a u nekim slučajevima, iako je tumor izgledao veći na snimanju računalne tomografije (CT), većina onoga što se vidjelo bile su imune stanice, a ne tumor.

Hiperprogresija

Za razliku od normalne progresije (progresija karcinoma koja se očekuje ako ne reagira na liječenje), hiperprogresija imunoterapijom može se neobično pojaviti.

Kontinuirani odgovor nakon prekida liječenja

Najčešće, ako se zaustave lijekovi poput ciljanih terapija, rak ponovno počinje rasti, čak i ako se činilo da je u punoj remisiji. Suprotno tome, sada nije neuobičajeno da napredni čvrsti tumor ostane u remisiji nakon zaustavljanja inhibitora kontrolnih točaka. Međutim, neizvjesno je kada se ti lijekovi mogu sigurno zaustaviti. (Ostale vrste liječenja metastatskih solidnih tumora obično se nastavljaju dok tumor ne napreduje.)

Razdvojeni odgovori

Još jedna vrsta odgovora viđena kod lijekova za imunoterapiju (ali mnogo rjeđe kod drugih tretmana) su fenomeni disociranih odgovora. To znači da se neka područja tumora (ili metastaze) mogu smanjiti u veličini s liječenjem, dok druga područja mogu nastaviti rasti. To je zbunjivalo mnoge ljude jer se ponekad lokalni tretmani (poput zračenja) koriste za kontrolu onih područja koja nastavljaju rasti dok se lijek za imunoterapiju nastavlja.

Vrste i liječenja raka i trajni odgovori

Trajni odgovori na liječenje metastatskih solidnih tumora nisu jedinstveni za lijekove za imunoterapiju (rijetko se viđaju s lijekovima za kemoterapiju, itd.), Ali su puno češći kod ovih lijekova. Na primjer, studija iz 2019. godine koja je proučavala ljude s rakom pluća otkrila je da su trajni odgovori češći kod osoba liječenih inhibitorima kontrolnih točaka, ali su se javljali i kod osoba liječenih nekim drugim skupinama lijekova (npr. Kemoterapijski lijekovi, ciljane terapije).

Važno je napomenuti da su inhibitori kontrolnih točaka samo jedna vrsta imunoterapije, klasa tretmana koja također uključuje onkolitičke viruse, terapiju T-stanicama CAR-a i još mnogo toga.

Budući da je sada dostupno toliko različitih lijekova protiv raka, korisno je navesti lijekove koji se smatraju inhibitorima kontrolnih točaka. Oni su podijeljeni u tri različite kategorije.

PD-1 inhibitori (programirani protein stanične smrti 1)

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Inhibitori PD-L1 (programirani ligand smrti 1)

• Tecentriq (atezolizumab)
• Bavencio (avelumab)
• Imfinzi (durvalumab)

CTLA-4 (protein 4 povezan s citotoksičnim T limfocitima)

• Yervoy (ipilimumab)

Vrste raka i trajni odgovori

Trajni odgovori na imunoterapiju sada su viđeni kod niza različitih vrsta metastatskog karcinoma, uključujući:

• Melanoma
• Karcinom pluća koji nema malih stanica
• Rak bubrega (karcinom bubrežnih stanica)
• Rak glave i vrata
• Rak mjehura
• Hodgkinov limfom
• Merkel stanični karcinom
• Trostruko negativni rak dojke
• Glioma
• Vatrostalni rak vrata maternice
• Kolorektalni karcinom (s mikrosatelitskom nestabilnošću)
• Gastroezofagealni rak

Prediktori trajnog odgovora

Budući da je postizanje trajnog odgovora najbliže što trenutno imamo za "lijek" za najnaprednije karcinome, istraživači su tražili načine kako utvrditi tko će vjerojatno imati trajan odgovor kada se liječi imunoterapijom. Nažalost, ne postoji niti jedan test ili skup čimbenika koji mogu pouzdano predvidjeti tko će odgovoriti ili će imati trajni odgovor na ove lijekove. Postoje, međutim, neki čimbenici koji sugeriraju da će ti lijekovi biti učinkovitiji.

Mutacijski teret

Pojam "teret mutacije" odnosi se na broj mutacija u karcinomu. Većina karcinoma nema niti jednu mutaciju, ali umjesto toga može imati do stotine mutacija koje se javljaju u procesu kada stanica postaje karcinom ili tijekom naknadnog brzog rasta stanice.

Veći teret mutacije povezan je s odgovorom na lijekove za imunoterapiju, ali postoje velike razlike. Neki tumori s malim mutacijskim opterećenjem mogu dobro reagirati, dok neki s velikim mutacijskim opterećenjem možda uopće neće reagirati. Ima smisla da bi visoki teret mutacije bio u korelaciji s odgovorom (i potencijalom za trajni odgovor). U teoriji, više mutacija u tumoru trebalo bi učiniti da se čini "manje sličnim sebi" i da ga imuni sustav lakše "vidi".

S rakom pluća, teret mutacije tumora obično je puno veći kod ljudi koji su pušili nego nikad, a zapravo su trajni odgovori na Opdivo (definirani kao živi pet godina nakon što je Opdivo pokrenut zbog metastatskog karcinoma pluća) bili mnogo češći u sadašnji ili bivši pušači (88%) nego nikad pušači (6%).

Izraz PD-L1

Ekspresija PD-L1 mjeri se kod nekih karcinoma na tumoru kako bi se predvidjelo hoće li imunoterapija biti učinkovita. Ljudi koji imaju tumore koji su izrazili PD-L1 u 1% ili više tumorskih stanica imali su veću vjerojatnost trajnog odgovora (70%) od onih koji su imali PD-L1 ekspresiju manje od 1%.

Unatoč ekspresiji PD-L1 koja korelira s odgovorom, neki ljudi s vrlo niskom ekspresijom PD-L1 izuzetno su dobro reagirali na ove lijekove, a odabir koga će liječiti na temelju ekspresije PD-L1 isključio bi neke ljude koji bi mogli imati izvrstan odgovor (to bi vjerojatno biti nemoguće s bilo kojim drugim trenutno dostupnim liječenjem).

Odgovor nasuprot napredovanju na lijekovima za imunoterapiju

Nije iznenađujuće što će ljudi koji reagiraju na lijekove za imunoterapiju (njihov se tumor počinje smanjivati ​​ili se u potpunosti smanjuje) vjerojatnije imati trajan odgovor. Ljudi koji su imali barem djelomični odgovor na ove lijekove (tumor se smanjio za 30% ili više) imali su mnogo veću vjerojatnost da će imati trajni odgovor (75%) od ljudi čiji su tumori napredovali kada su liječeni tim lijekovima (12%) .

Kada liječenje rezultira potpunom remisijom, vjerojatnost trajnog odgovora prilično je velika, barem kod melanoma. Studija koja je proučavala ljude s metastatskim melanomom liječenim Yervoyem otkrila je da 96% ljudi koji su imali cjelovit metabolički odgovor u jednoj godini (nema dokaza o raku na pozitronskoj emisionoj tomografiji [PET]) i dalje ostaje bez raka nakon lijek je prekinut.

Pod mikroskopom je vjerojatnije da će karcinomi koji imaju veći broj limfocita koji se infiltriraju u tumor reagirati na imunoterapiju (inhibitori kontrolne točke).

Riječ iz vrlo dobrog

Biti dijagnosticiran rak je poput učenja novog jezika, a s imunoterapijom je velik dio toga jezik za koji onkolozi i istraživači nisu čuli prije deset godina. Učenje o vašem raku, vašim liječenjima i načinu na koji ove terapije djeluju mogu vam pomoći ne samo da osjećate veću kontrolu nad svojim putovanjem, već je ponekad utjecalo i na ishode.

Postigli smo vrijeme u kojem liječenje raka napreduje tako brzo da su ljudi koji žive s rakom često upoznati s načinima liječenja i kliničkim ispitivanjima dostupnim za njihov specifičan tip i podtip raka od onkologa u zajednici koji liječe sve vrste raka. Svakako postavljajte pitanja i razmislite o dobivanju drugog mišljenja kod liječnika koji je specijaliziran za vašu vrstu karcinoma. Činjenica da učite o trajnim odgovorima ukazuje na to da već radite nešto što može olakšati i emocionalne i fizičke preokrete od raka; biti svoj vlastiti zagovornik.