Ispitivanje hipoteze o kolesterolu

Većina kardiologa i stručnjaka za lipide odavno se pretplatila na "hipotezu o kolesterolu". Jednostavno izrečena hipoteza o kolesterolu glasi da je povišena razina LDL kolesterola u krvi izravni uzrok ateroskleroze. Stoga je poduzimanje radnji za smanjenje razine LDL kolesterola važan korak u smanjenju rizika od razvoja aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.

Desetljećima su nas stručnjaci poticali da promijenimo prehranu na načine namijenjene smanjenju razine kolesterola, a farmaceutske tvrtke potrošile su više milijardi dolara u razvoj lijekova za snižavanje kolesterola. Hipoteza o kolesterolu uvriježila se ne samo među liječnicima i medicinsko-industrijskim kompleksom već i među širokim stanovništvom.

Stoga nas može iznenaditi činjenica da se mnogi stručnjaci za lipide i kardiolozi sada pitaju je li hipoteza o kolesterolu ipak istinita. Iako se rasprava među profesionalcima oko hipoteze o kolesterolu uglavnom odvijala iza kulisa, a ne u javnoj sferi, to ne umanjuje snagu i strast argumenata. Dakle, usprkos javnim izjavama nekih istaknutih stručnjaka, hipoteza o kolesterolu očito nije "ustaljena znanost".

Hipoteza o kolesterolu

Hipoteza o kolesterolu temelji se na dva važna zapažanja. Prvo, patolozi su davno pokazali da su naslage kolesterola glavna komponenta aterosklerotskih plakova. Drugo, epidemiološke studije - posebno Framingham Heart Study - pokazale su da ljudi s visokom razinom kolesterola u krvi imaju znatno veći rizik od naknadnih kardiovaskularnih bolesti.

Tada su, 1990-ih, randomizirana klinička ispitivanja pokazala da su odabrane skupine ljudi s povišenom razinom kolesterola postigle poboljšane kliničke ishode kada im se razina LDL kolesterola smanjila statinskim lijekovima. Za mnoga stručnjaka ova su ispitivanja jednom zauvijek dokazala hipotezu o kolesterolu.

Nova pitanja o hipotezi o kolesterolu

Međutim, tijekom sljedećih godina hipoteza o kolesterolu dovedena je u pitanje. Iako nekoliko randomiziranih kliničkih ispitivanja sa statinskim lijekovima i dalje snažno podupire hipotezu o kolesterolu, brojna druga ispitivanja za snižavanje kolesterola, koja koriste lijekove koji nisu statini za smanjenje razine kolesterola, nisu pokazala kliničku korist.

Problem je u tome što, ako je hipoteza o kolesterolu zapravo bila istinita, onda ne bi trebalo biti važno koji se lijek koristi za smanjenje kolesterola; bilo koja metoda snižavanja kolesterola trebala bi poboljšati kliničke ishode.

Ali to nije ono što je viđeno. Studije u kojima su razine LDL kolesterola značajno i značajno snižene s niacinom, ezetimibom, sekvestrantima žučnih kiselina, fibratima, CETP inhibitorima, nadomjesnom hormonskom terapijom u žena u menopauzi i dijetama s niskim udjelom mastine mogli pokazati poboljšane kardiovaskularne ishode. Doista, u nekim od ovih ispitivanja primijećen je znatno lošiji kardiovaskularni ishod tijekom liječenja, unatoč poboljšanoj razini kolesterola.

Kao općeniti sinopsis dosada provedenih ispitivanja smanjenja kolesterola u tijelu, pošteno je reći da smanjenje razine kolesterola statinima poboljšava kardiovaskularne ishode, ali njihovo smanjenje drugim intervencijama ne. Ovaj rezultat snažno sugerira da su blagodati smanjenja kolesterola uočene kod terapije statinima specifične za same statine i ne mogu se u potpunosti objasniti jednostavnim snižavanjem LDL kolesterola. Iz tog razloga hipoteza o kolesterolu, barem u klasičnom obliku, sada je u ozbiljnoj sumnji.

Rastuće sumnje u vezi s hipotezom o kolesterolu postale su vrlo javne 2013. godine objavljivanjem novih smjernica o liječenju kolesterola. U velikom raskidu s prethodnim smjernicama za kolesterol, verzija iz 2013. godine napustila je preporuku za smanjenje LDL kolesterola na određene ciljne razine. Umjesto toga, smjernice su se jednostavno usredotočile na odluku o tome koje ljude treba liječiti statinima. Zapravo, za većinu pacijenata ove smjernice općenito preporučuju upotrebu nestetinskih lijekova za snižavanje kolesterola. Barem prešutno, ove su smjernice napustile klasičnu hipotezu o kolesterolu, pa su stvorile goleme kontroverze u zajednici kardiologa.

Slučaj za potpuno napuštanje hipoteze o kolesterolu

Slučaj proglašenja hipoteze o kolesterolu mrtvom ide ovako: Ako je visoki LDL kolesterol doista bio izravan uzrok ateroskleroze, onda bi snižavanje razine LDL kolesterola bilo kojom metodom trebalo poboljšati kardiovaskularne ishode.No, nakon niza kliničkih ispitivanja za snižavanje kolesterola koja su koristila mnoštvo različitih sredstava za smanjenje kolesterola, ovaj očekivani rezultat nije onakav kakav je viđen. Dakle, hipoteza o kolesterolu mora biti pogrešna.

Statini predstavljaju poseban slučaj kada je u pitanju terapija za snižavanje kolesterola. Statini imaju mnogo učinaka na kardiovaskularni sustav, uz smanjenje razine kolesterola, a ti ostali učinci (koji zajedno uzimaju u obzir stabiliziranje aterosklerotskih plakova) mogli bi objasniti mnogo, ako ne i većinu njihovih stvarnih kliničkih koristi. Čini se da lijekovi koji snižavaju kolesterol bez ovih drugih karakteristika koje stabiliziraju plak ne donose takvu korist. Stoga je razumno pretpostaviti da statini zapravo ne poboljšavaju kardiovaskularni rizik smanjenjem razine kolesterola, već bi to mogli činiti pomoću ovih drugih učinaka koji nemaju kolesterol.

Čini se da su mnogi liječnici i priličan broj stručnjaka za kolesterol spremni prihvatiti takav način razmišljanja i uopće napustiti hipotezu o kolesterolu.

Slučaj puke revizije hipoteze o kolesterolu

Drugi se stručnjaci - vjerojatno većina - i dalje snažno ne slažu s idejom da razina kolesterola nije toliko važna. Oni se ovog stajališta drže zbog jednostavne činjenice da, bez obzira na to kako ga izrežete, kada je riječ o aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima, kolesterol je važan.

Aterosklerotski plakovi su jednostavno opterećeni kolesterolom. Također imamo snažne dokaze da kolesterol koji završi u plakovima tamo dostavljaju LDL čestice. Nadalje, postoje barem neki dokazi da, kada smanjite LDL kolesterol u krvi na vrlo niske razine, čak možete početi preokretati aterosklerotski proces - i učiniti da se plakovi smanjuju. S obzirom na ovu liniju dokaza, čini se preuranjenim tvrditi da razina kolesterola nije bitna.

Iako izvornu hipotezu o kolesterolu prilično očito treba revidirati, to je priroda hipoteza. Hipoteza nije ništa drugo nego radni model. Kako naučite više, mijenjate model. Ovim razmišljanjem vrijeme je da se hipoteza o kolesterolu revidira, a ne napušta.

Izmijenjeno u Što?

Čini se sigurnim da je kolesterol važan u stvaranju aterosklerotskih plakova. Također se čini jasnim da, iako povišeni LDL kolesterol u krvi snažno korelira s rizikom od ateroskleroze, u priču se ubraja više nego samo razina u krvi.

Zašto neki ljudi s visokom razinom LDL kolesterola nikada ne razviju značajnu aterosklerozu? Zašto neki ljudi s „normalnom“ razinom LDL kolesterola imaju široko rasprostranjene aterosklerotske plakove ispunjene kolesterolom? Zašto snižavanje razine LDL kolesterola jednim lijekom poboljšava ishode, dok snižavanje razine LDL kolesterola drugim lijekom ne?

Sada je sasvim očito da nisu važne samo razine kolesterola u krvi - to je također vrsta i ponašanje lipoproteinskih čestica koje nose kolesterol. Konkretno, to je kako i kada različite čestice lipoproteina stupaju u interakciju s endotelom krvnih žila kako bi pospješile (ili usporavale) stvaranje plaka. Na primjer, sada znamo da čestice LDL kolesterola imaju različite "okuse". Neke su male, guste čestice, a neke su velike, „pahuljaste“ čestice, pri čemu će prva vjerojatnije proizvesti aterosklerozu nego druga. Nadalje, LDL čestice koje postanu oksidirane relativno su otrovne za kardiovaskularno zdravlje i mnogo je vjerojatnije da će pogoršati aterosklerozu. Čini se da na sastav i "ponašanje" naših LDL čestica utječu razine aktivnosti, vrsta prehrane koju jedemo, razina hormona, lijekovi koji su nam propisani i vjerojatni drugi čimbenici koji još nisu definirani.

Znanstvenici brzo saznaju puno više o raznim česticama lipoproteina i onome što ih tjera da se ponašaju na razne načine i u različitim okolnostima.

U jednom ćemo trenutku vjerojatno imati novu, revidiranu hipotezu o kolesterolu koja uzima u obzir naše novo učenje o ponašanju LDL-a, HDL-a i drugih lipoproteina - ponašanju koje određuje kada i koliko kolesterola koji nose ugrađen je u plakove . A takva revidirana hipoteza (da bi bila korisna) predložit će nove načine promjene ponašanja ovih lipoproteina kako bi se smanjile kardiovaskularne bolesti.

Što je s inhibitorima PCSK9?

Neki su stručnjaci tvrdili da su klinički ishodi o kojima se sada izvještava s inhibitorima PCSK9 spasili hipotezu o kolesterolu, a posebno da u svjetlu ovih rezultata nije potrebna nikakva revizija hipoteze o kolesterolu.

Ova su ispitivanja doista pokazala da se dodavanjem inhibitora PCSK9 u maksimalnu terapiju statinima tipično postiže ultra niska razina LDL kolesterola, a s tim niskim razinama kolesterola zabilježeno je značajno poboljšanje kliničkih ishoda.

Ali ovaj rezultat ne znači da se time ponovno uspostavlja klasična hipoteza o kolesterolu. Pojedinci koji su proučavani u tim ispitivanjima, uostalom, još su uvijek dobivali visoku dozu statina, pa su stoga dobivali sve "ekstra" blagodati stabiliziranja plaka koje statinski lijekovi pružaju. Dakle, njihov klinički odgovor nije bio posljedica "čistog" snižavanja kolesterola. Nadalje, povoljni rezultati dobiveni s lijekovima PCSK9 + statinima ne negiraju činjenicu da snižavanje kolesterola drugim lijekovima i drugim metodama općenito nije pokazalo korist.

Unatoč rezultatima koji se sada vide s inhibitorima PCSK9, hipoteza o kolesterolu ne objašnjava dovoljno ono što je uočeno u kliničkim ispitivanjima.

Poanta

Čini se jasnim da je klasična hipoteza o kolesterolu - što je niža razina kolesterola to je niži rizik - previše pojednostavljena da bi objasnila ni raspon rezultata koje smo vidjeli s ispitivanjima za snižavanje kolesterola, niti optimalne metode za smanjenje naših povezanih s kolesterolom kardiovaskularni rizik.

U međuvremenu, stručnjaci ostaju na neugodnom mjestu gdje je hipoteza koju su nam desetljećima lupali očito zastarjela - ali još nisu spremni s zamjenom.

Imajući to na umu, važno je sjetiti se da promjene u načinu života i lijekovi propisani za liječenje koronarne bolesti, uključujući lijekove za snižavanje lipida, imaju dokazane koristi. Nikada nemojte zaustaviti kurs liječenja bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom.