Gubitak heterozigotnosti (LOH) odnosi se na određenu vrstu genetske mutacije tijekom koje dolazi do gubitka jedne normalne kopije gena ili skupine gena. U nekim slučajevima gubitak heterozigotnosti može pridonijeti razvoju raka.
LOH pojedinih gena povezan je sa određenim vrstama karcinoma, poput kolorektalnog karcinoma i karcinoma pluća malih stanica. LOH je također posebno značajan kod osoba koje su naslijedile predispoziciju za rak.
Andrew Brookes / Getty ImagesŠto je heterozigotnost?
Nasljeđujete svoj genetski materijal (DNK) od roditelja koji sadrži informacije potrebne vašem tijelu da stvori brojne proteine koji su mu potrebni. Vaši geni, koji su specifični segmenti DNA, kodiraju ove potrebne informacije. Istraživači procjenjuju da u ovoj DNA postoji kodirano približno 19 000 do 22 000 različitih gena, a gotovo sve vaše stanice sadrže kopiju.
Geni mogu imati male varijacije koje doprinose razlikama među ljudima. Te se genetske varijacije nazivaju "aleli". Za većinu gena (osim spolnih kromosoma) trebali biste naslijediti dvije kopije: jednu od majke i drugu od oca.
Ako osoba ima dvije iste varijacije istog gena, nazivaju se homozigotnim za taj alel. Ako osoba ima dvije različite varijacije tog gena, nazivaju se heterozigotnim za taj alel.
Mnogo je različitih genetskih stanja uzrokovanih abnormalnim varijacijama gena. Neki od njih javljaju se samo kod ljudi koji su homozigoti za abnormalni gen (s dvije kopije), dok se drugi javljaju kod ljudi koji imaju samo jednu kopiju abnormalnog gena (heterozigot).
Što je gubitak heterozigotnosti?
U LOH-u se izgubi gen ili cijela skupina susjednih gena koji više nisu prisutni unutar zahvaćene stanice. To bi se moglo dogoditi kad se taj dio DNK slučajno izbriše, možda kad se stanica podvrgava normalnoj diobi i replikaciji.
Gen je možda potpuno nestao ili je dio mogao biti premješten na drugo mjesto u DNA. U oba slučaja protein koji kodira gen ne može se pravilno stvoriti. Umjesto da su prisutne dvije različite verzije istog gena (heterozigotnost), jedna kopija gena je sada nestala. Zbog toga se nazivagubitakheterozigotnosti.
Lako je pomiješati LOH s homozigotnošću. Međutim, ljudi koji su homozigotni za gen imaju dvije vrlo slične kopije istog gena, dok ljudi s LOH imaju samo jednu kopiju.
Uloga karcinogena
Kancerogeni mogu povećati vjerojatnost pojave LOH i drugih vrsta genetskih pogrešaka. Karcinogeni su tvari koje mogu oštetiti vašu DNK izravnim ili neizravnim putem. Neki uobičajeni izvori karcinogena su pušenje, azbest i ultraljubičasto svjetlo sunca. Izloženost ovim karcinogenima povećava šansu da se dogodi LOH.
LOH i Rak
LOH je vrlo čest događaj u procesu onkogeneze, proces kojim se normalna stanica pretvara u kancerogenu i počinje se nenormalno replicirati. To je jedna od vrsta genetskih mutacija koja može igrati ulogu u razvoju raka.
Stanice raka obično pokazuju više vrsta genetskih promjena - LOH u jednom ili više gena može biti jedna od ovih promjena. LOH može biti prisutan i u nasljednim sindromima karcinoma i u drugim vrstama karcinoma.
Postoji barem nekoliko različitih načina na koje LOH može biti problematičan. Ponekad nakon što se dogodi LOH, stanica ne može stvoriti dovoljno normalnog proteina iz preostalog gena. Drugi puta je loša mutacija u preostalom genu - ona može biti prisutna od rođenja ili se dogoditi kasnije. U oba slučaja iz potrebnog gena ne može se stvoriti dovoljno normalnih proteina.
Neki geni mogu se izgubiti iz LOH-a bez stvaranja problema. Međutim, LOH u određenim vrstama gena više zabrinjava. Ti geni, nazvani geni supresori tumora, vrlo su važni geni za prevenciju raka i oni normalno rade na regulaciji staničnog ciklusa. Paze da se stanica ne ponavlja i dijeli bez potrebe.
Kad geni za supresiju tumora odsutni ili ne funkcioniraju zbog LOH, stanica se može početi nenormalno dijeliti i postati karcinomom.
Smatra se da se LOH javlja kod mnogih različitih vrsta karcinoma. Međutim, istraživači su otkrili da su LOH u određenim genima vrlo česti u određenim vrstama karcinoma. Neki primjeri su:
- gen APC (često se nalazi u kolorektalnom karcinomu)
- gen PTEN (često se nalazi kod karcinoma prostate i glioblastoma)
- gen RB1 (često se nalazi u retinoblastomu, karcinomu dojke i osteosarkomu)
Smatra se da su mutacije poput LOH u drugim genima za supresiju tumora kao što je p53 prisutne kod mnogih različitih osoba s mnogo različitih vrsta karcinoma. Općenito se smatra da je LOH jednog ili drugog gena relativno čest kod karcinoma svih vrsta.
LOH i nasljedni rakovi
Iako se LOH vidi kod niza različitih vrsta karcinoma, on može biti osobito važan za određene nasljedne vrste karcinoma.
Ako osoba ima nasljedni poremećaj raka, može imati nekoliko članova obitelji s istom vrstom karcinoma i veći je rizik da oboli od raka u mlađoj dobi. To se često događa jer je osoba naslijedila jedan ili više neispravnih gena od roditelja.Mnogi ljudi su najpoznatiji s nasljednim karcinomom koji se javlja kod nekih ljudi s rakom dojke.
Smatra se, na primjer, da mnogi slučajevi retinoblastoma proizlaze iz nasljednog poremećaja karcinoma. Osoba može naslijediti lošu kopiju gena RB1 (važan gen za supresiju tumora), ali također nasljeđuje dobru kopiju od svog drugog roditelja. Ako se dogodi LOH i eliminira kopiju dobrog gena, vjerojatno će razviti retinoblastom.
Pojedinci u tim slučajevima često razvijaju više tumora u mladoj dobi.
LOH i liječenje raka
Mnogi ljudi ne shvaćaju da se pojam "rak" odnosi na veliku i raznoliku skupinu bolesti. Čak i karcinomi istog organa mogu imati različite fizičke i genetske karakteristike. Možda je najvažnije, različite vrste karcinoma mogu različito reagirati na liječenje raka.
Istraživači počinju razvijati specifične tretmane koji pomažu u liječenju karcinoma uzrokovanih određenim vrstama mutacija, poput ljudi s određenim vrstama kronične mijeloične leukemije.
Kako istraživači više razumiju različite podtipove raka uzrokovane različitim mutacijama, to će dovesti do personaliziranijeg i posebno prilagođenog liječenja raka. Ovo medicinsko područje u razvoju naziva se precizna medicina.
Uglavnom su istraživanja još uvijek u ranoj fazi. Trenutno su obično ljudi koji imaju određene vrste raka, poput nekih karcinoma pluća, oni koji imaju koristi od genetskog sekvenciranja njihovog tumora. Međutim, to može postati sve češće kako se tehnike sekvenciranja racionaliziraju i što više tretmana postaje dostupno za ljudi sa specifičnim mutacijama.
Kao drugi primjer, možda ima smisla da ljudi s određenim vrstama glioma dobiju informacije o mutacijama prisutnim u svojim stanicama raka. Neki dokazi sugeriraju da ljudi koji imaju gliom i određenu vrstu LOH (nazvanu 1p / 19q) mogu bolje reagirati ako uz standardno liječenje kemoterapijom imaju i zračenje.
Kako se bude saznavalo više o specifičnim vrstama LOH-a i drugim genetskim problemima prisutnim u raku, istraživači će vjerojatno razvijati sve više i više ciljanih tretmana. Budući da je LOH tako česta pojava u karcinomu, vjerojatno će tretmani usmjereni na rješavanje određenih slučajeva LOH u budućnosti postati češći. Svake se godine na tom polju pojavljuju nove inovacije.
Riječ iz vrlo dobrog
LOH i genetika raka složene su teme, pa je normalno da u početku ne razumijemo sve u potpunosti. Ne ustručavajte se pitati svog liječnika ima li sekvenciranje genetike vašeg raka smisla u vašoj određenoj situaciji. U nekim slučajevima to možda neće biti korisno jer ne bi promijenilo vaš tretman. Međutim, u nekim situacijama može biti korisno izvršiti takvo ispitivanje.
